Avant l’introduction des essais cliniques à la fin du , l'évaluation de l'efficacité thérapeutique des médicaments se basait essentiellement sur l'expérience clinique des praticiens. Les médecins et les guérisseurs observaient les effets des remèdes sur leurs patients et ajustaient les traitements en fonction des résultats perçus. Ces observations étaient souvent transmises de génération en génération, créant des traditions thérapeutiques, mais il n'y avait pas de méthode standardisée pour éliminer les biais ou évaluer objectivement les résultats. Les systèmes médicaux anciens, comme la médecine traditionnelle chinoise, la médecine ayurvédique en Inde, et la médecine traditionnelle européenne (ou galénisme), inspirée des travaux de Galien et Hippocrate, s'appuyaient sur des principes philosophiques ou cosmologiques pour expliquer la santé et la maladie. Les traitements pouvaient être choisis en s’appuyant sur l’expérience des praticiens mais aussi en fonction de ces théories globales (par exemple, le yin et yang ou la théorie des cinq phases, ou la théorie des humeurs).
Le concept d’essai clinique s’est constitué peu à peu à partir du en Europe, dans la foulée de la dynamique des innovations méthodologiques qui a suivi la Renaissance, ayant permis la construction des sciences empiriques (physique, chimie, physiologie, etc.). L’observation même soigneuse ne suffisait plus, il fallait monter des expériences capables de mettre en évidence des propriétés de phénomènes simples isolés du monde complexe dans lequel ils opéraient.
L’évaluation de l’efficacité thérapeutique d’un traitement, ne peut se faire qu’en le comparant à d’autres traitements semblables ou même à l’absence de traitement (avec un placebo). Des statisticiens comme Ronald Aylmer Fisher ont montré qu’en opérant sur des groupes de participants (de traitement et de contrôle témoin), choisis de manière aléatoire, il devenait possible de réduire les risques de biais des facteurs de confusion.
Les premières formes d'essais cliniques remontent à plusieurs siècles, mais ce n'est qu'au que la méthodologie rigoureuse des essais contrôlés randomisés a été formalisée dans le domaine médical. Le premier essai clinique randomisé fut mené par Austin B . Hill en 1946, pour évaluer l’efficacité de la streptomycine dans le traitement de la tuberculose pulmonaire. Puis pour éviter les biais liés aux attentes des participants et des chercheurs, les essais contrôlés randomisés en médecine ont adopté le double aveugle, où ni les patients ni les cliniciens ne savent quel groupe reçoit le traitement actif.
Après avoir été solidement établis en médecine, les essais contrôlés randomisés ont été adaptés à d’autres disciplines, telles que la psychologie, l’économie et les sciences sociales.
Les premiers essais comparatifs Dès l’Antiquité, Galien un médecin grec du , a procédé à des expérimentations sur lui-même, pour choisir le remède le plus efficace. Il s’est brûlé à la thapsie, une plante vésicante, et dit-il (Galien, Des médicaments simples). Galien ne se contente pas d’observer, il monte aussi des expérimentations sur lui-même et les animaux. Sa méthodologie expérimentale est caractérisée par le recours alterné à l’expérience (empeiria) et à la raison (logos). Après l’effondrement de l’empire romain en Occident au cours du , la culture antique se perpétue en Orient, tandis qu’à l’ouest des pans entiers du savoir scientifique gréco-latin disparaissent. fait remarquer Georges Minois.
Jusqu’au en France, les fonctions de prêtre et de médecin sont exercées par le même personnage, qui soignent le corps et l’âme, en donnant la priorité à cette dernière. Le savoir gréco-romain sera préservé dans l'Empire romain d'Orient (ou Empire byzantin) puis dans le Califat Islamique. Par la suite, un galénisme revu et synthétisé par Rhazès ou Avicenne revient en Europe occidentale par les traductions de l'arabe en latin aux s. Les sciences expérimentales Ce n’est qu’à l'époque de la fondation de sciences expérimentales comme la physique et la chimie, aux XVI - XVII et XVIII siècles que le rôle crucial de l'expérimentation est mis en évidence dans l'établissement des lois de la nature.
Le savant du , Galilée, a utilisé des expériences simples sur des billes descendant un plan incliné pour étudier les lois de la chute des corps. En s’aidant d’une clepsydre pour mesurer le temps, ses mesures lui ont permis d’établir que la distance parcourue par une bille sur le plan incliné est proportionnelle au carré du temps écoulé. Il a démontré que la masse des objets n'affectait pas la vitesse à laquelle ils tombent. Deux résultats remarquables et corrects, pourtant peu intuitifs, qui allaient ouvrir la voie à Newton.
Avant cette époque, dans les sciences médicales, pour choisir les remèdes efficaces, les médecins s'appuyaient souvent sur leur propre expérience personnelle. Mais quand plusieurs traitements en concurrence existaient, il était difficile de les départager sauf à recourir à des comparaisons en montant des expérimentations, comme Galien l’avait fait.
L’année 1747, James Lind (1716-1794), un jeune chirurgien de marine de la British Navy, eut l’idée toute simple de diviser les marins de l'équipage qui souffraient de scorbut en groupes égaux, et de donner à chacun un traitement spécifique : du cidre, du vitriol, du vinaigre, de l’eau de mer, un électuaire, ou 2 oranges et 1 citron par jour. Comme tous vivaient sur le même navire, ils connaissaient les mêmes conditions de vie, au même endroit et avaient droit à la même nourriture, seul leur traitement thérapeutique différait. Lind dans son compte-rendu de l’expérience publié six ans plus tard, dans un gros ouvrage A treatise of the scurvy, indique : . Les conclusions de l’expérience de Lind, qui paraissent essentielles pour tout contemporain qui sait que le scorbut est dû à une carence en vitamine C, sont noyées dans une longue réflexion sur l’origine de la maladie qu’il attribue à l’humidité et au froid. Alors qu'il vient de montrer que les citrons et les oranges guérissent les marins scorbutiques, Lind argumente à partir d’observations diverses sur l'intérêt de toute une longue liste de traitements, dans laquelle les agrumes sont à peine mentionnés. Les groupes témoins Il va falloir encore deux bons siècles d’expérimentations tâtonnantes pour déterminer les conditions optimales pour mener une étude rigoureuse sur des groupes de plusieurs personnes, pour tester l’efficacité d’un traitement sans faire trop courir de risque aux patients. La disparition d'un symptôme après avoir suivi un régime alimentaire (ou pris des comprimés) ne suffit pas à dire que ce dernier est efficace, les symptômes ayant pu disparaître en l’absence de médicament pour une autre cause. Il faut donc un groupe témoin auquel on donne par exemple un placebo.
L’idée de constituer des groupes (de contrôle) témoins, qui soit ne sont pas soumis au traitement que l’on souhaite tester, soit sont soumis à des traitements anciens (afin de les comparer à un nouveau), va se diffuser. Pierre-Simon de Laplace, un des principaux scientifiques de la période napoléonienne, exprime clairement la nécessité d’une analyse statistique des groupes de contrôle, en 1825 :
En , à Pouilly-le-Fort, près de Melun, Louis Pasteur testa l’efficacité de son vaccin contre la maladie du charbon causée par la bactérie Bacillus anthracis. Il organisa une expérience publique pour répondre au défi d’un vétérinaire renommé de Melin, de guérir le bétail de la maladie du charbon qui causait des pertes financières importantes chez les éleveurs.
Deux groupes de bovins furent constitués : lot 1 (groupe test) constitués d’animaux vaccinés, le lot 2 (groupe témoin) est semblable en tous points sauf que les animaux n’ont pas été vaccinés (dit d’animaux indemnes). L’expérience consiste à observer l’évolution des deux groupes après qu’ils aient été inoculés avec le bacille charbonneux, B. anthracis.
Le , furent inoculés tous les animaux du lot 1, avec 5 gouttes d’une culture de bacille charbonneux atténué. Le , ils furent inoculés à nouveau avec un bacille un peu moins atténué. Lors de la 3 séance, se déroulent les inoculations avec un bacille très virulent de 1 mouton du lot 1 et de 1 mouton du lot 2, l‘animal non vacciné meurt le lendemain de l’inoculation alors que le mouton vacciné reste en bonne santé. L’opération est recommencée le 31 mais cette fois sur tous les animaux du lot 1 et 2.
Protocole de l’expérience de Pouilly-le-Fort mai 1881 Lot 1: 22 moutons, 1 chèvre, 6 vaches 29 animaux vaccinés Lot 2: 22 moutons, 1 chèvre, 4 vaches 27 animaux indemnes Séance 15 mai Inoculation d’un bacille atténué de tous les animaux Rien Séance 217 mai Inoculation d’un bacille atténué mais un peu plus virulent de tous les animaux Rien Séances 3-4 28-29 mai 1 mouton inoculé d’un bacille très virulent 1 mouton inoculé d’un bacille très virulent Séance 531 mai Inoculation d’un bacille très virulent à 22 moutons et 1 chèvre Inoculation d’un bacille très virulent à 22 moutons et 1 chèvreSéance 6 2 juin Tous les animaux sont bien portants 14 moutons et la chèvre sont morts et le reste est aux prises avec la mort Tous les animaux non vaccinés du groupe témoin (lot 2) mourront alors que ceux du groupe test (lot 1) survivent en bonne santé. L’expérience effectuée en public, devant le vétérinaire sceptique et la presse, eut un grand succès, qui connut d’ailleurs une forte répercussion médiatique. La mort de 24 animaux ébranla les certitudes des plus récalcitrants aux vaccins. Mais on voit tout de suite les problèmes éthiques qui peuvent se poser pour tester les vaccins pour les humains.
La randomisation La nécessité de randomiser les groupes est apparue très tôt: dès les , le chimiste belge, Jean-Baptiste Van Helmont, propose une fois les groupes formés, de tirer au sort lequel aura le traitement. Mais c’est Ronald Aylmer Fisher, le statisticien britannique, qui dans son ouvrage The Design of Experiments en 1935, a introduit la notion de randomisation dans les expériences scientifiques. Son idée centrale était que la randomisation permet d’éliminer les biais et d'assurer une répartition équitable des facteurs de confusion entre les différents groupes expérimentaux. La randomisation consiste à répartir les participants dans les groupes (traitement et contrôle) de manière aléatoire. Fisher a démontré que cette approche rendait les groupes statistiquement comparables dès le départ, réduisant ainsi le risque de biais de sélection. En s’appuyant sur les vertus statistiques de l’aléatoire, on a amélioré ainsi la solidité de la preuve fournie. Une étape de plus était franchie, même s’il faudra attendre encore plusieurs années avant que les essais à la fois contrôlés et randomisés ne soient théorisés et institutionnalisés.
Le premier essai clinique randomisé moderne, fut dirigé par Austin Bradford Hill en 1946. Il visait à évaluer l'efficacité de la streptomycine dans le traitement de la tuberculose pulmonaire. La découverte de la streptomycine par Selman Waksman en 1943 avait suscité un immense espoir, mais il fallait démontrer scientifiquement que ce nouveau médicament était efficace et sûr. Des résultats encourageants in vitro et sur des cobayes avaient été obtenus, il ne restait plus qu’à l’essayer sur les humains. Et là il n'était plus possible de procéder aussi brutalement que Pasteur sur les moutons.
La question de savoir si un patient devait être traité par streptomycine et alitement (cas test S) ou par alitement seul (cas témoin C) a été déterminée en se référant à une série statistique basée sur des numéros d'échantillonnage aléatoires établis pour chaque sexe dans chaque centre par le professeur Bradford Hill. Les patients C ne savaient pas pendant toute leur hospitalisation qu'ils étaient des patients témoins dans une étude spéciale.