Le daridorexant, vendu sous le nom de marque Quviviq, est un médicament antagoniste de l'orexine utilisé pour le traitement de l'insomnie. Le daridorexant est pris par voie orale.
Les effets secondaires du daridorexant comprennent les maux de tête, la somnolence et la fatigue. Il s'agit d'un antagoniste double du récepteur de l'orexine (DORA). Il agit comme un antagoniste double sélectif des récepteurs de l'orexine OX1 et OX2.. Le daridorexant a une demi-vie d'élimination relativement courte de 8heures et atteint sa concentration maximale environ 1 à 2heures après absorption. Il ne s'agit pas d'une benzodiazépine ou d'une « Z-drug » et, à ce titre, il n'interagit pas avec les récepteurs GABA, mais possède un mécanisme d'action distinct.
Le daridorexant a été approuvé pour un usage médical aux États-Unis en et est devenu disponible en . Il a été approuvé dans l’Union européenne en et constitue le premier antagoniste du récepteur de l’orexine à être disponible dans l’Union européenne. Le médicament est une substance contrôlée de l'annexe IV aux États-Unis et peut avoir un potentiel modeste d'utilisation abusive. Outre le daridorexant, d'autres antagonistes des récepteurs de l'orexine, comme le suvorexant et le lemborexant, ont également été introduits.
Utilisations médicales Le daridorexant est indiqué dans le traitement de l'insomnie chez l'adulte caractérisée par des difficultés d'endormissement et/ou de maintien du sommeil. Il a été démontré que le médicament améliore considérablement la latence d'endormissement, le temps de veille après l'endormissement et le temps de sommeil total subjectif dans les essais cliniques réglementaires. À des doses de 25 à 50 mg, et en termes de différence entre le traitement et le placebo, cela réduit la latence d'endormissement de 6 à 12 minutes, réduit la veille après endormissement de 10 à 23 minutes et augmente le temps de sommeil total subjectif de 10 à 22 minutes. Il a également été démontré que le daridorexant améliore le fonctionnement diurne à une dose de 50mg mais pas à 25mg.
Des méta-analyses en réseau ont évalué les effets d'induction du sommeil des antagonistes des récepteurs de l'orexine et les ont comparés entre eux ainsi qu'à d'autres somnifères, notamment les benzodiazépines, les non-benzodiazépines, les antihistaminiques, les antidépresseurs sédatifs (par exemple, la trazodone, la doxépine, l'amitriptyline, la mirtazapine) et les agonistes des récepteurs de la mélatonine. Une revue systématique majeure et une méta-analyse en réseau des médicaments contre l'insomnie publiées en 2022 ont révélé que le daridorexant avait une taille d'effet (différence moyenne standardisée (DMS)) par rapport au placebo pour le traitement de l'insomnie à 4semaines de 0,23 (CI à 95 % -0,01 à 0,48). Ce résultat était similaire, mais numériquement inférieur, aux tailles d'effet à 4semaines pour le suvorexant (DMS 0,31, IC à 95 % 0,01 à 0,62) et le lemborexant (DMS 0,36, IC à 95 % 0,08 à 0,63). Les benzodiazépines et les médicaments Z ont généralement montré des tailles d'effet plus importantes que les antagonistes des récepteurs de l'orexine (par exemple, des SMD de 0,45 à 0,83). L'étude a conclu, sur la base de la faible taille de l'effet du daridorexant, qu'il ne démontrait pas de bénéfice matériel global dans le traitement de l'insomnie. À l’inverse, elle a conclu que le lemborexant, ainsi que la Z-drug eszopiclone, présentaient les meilleurs profils globaux en termes d’ efficacité, de tolérance et d’acceptabilité parmi tous les médicaments contre l’insomnie évalués.
Les antagonistes des récepteurs de l'orexine ne sont pas utilisés comme traitement de première intention contre l'insomnie en raison de leur coût et des inquiétudes concernant une éventuelle mauvaise utilisation.
La modélisation pharmacocinétique de population révèle que les variations interindividuelles ne justifient pas d'ajustements posologiques. Elle montre également que la masse maigre et la masse grasse influencent la pharmacocinétique du daridorexant de manière plus pertinente que d'autres indicateurs de taille corporelle.
Le traitement par daridorexant est généralement sûr et bien toléré sur une période pouvant atteindre un an, tout en maintenant des améliorations du sommeil et du fonctionnement diurne tout au long de cette durée.
Le département de la Défense des États-Unis (DOD) teste l’efficacité du daridorexant chez les patients souffrant de trouble de stress post-traumatique (TSPT), car le lien entre l’insomnie et le TSPT est bien établi.
Formulaires disponibles Aux États-Unis et au Canada, le daridorexant est disponible sous forme de comprimés oraux de 25 et 50 mg. Il est fourni sous forme de sel de chlorhydrate de daridorexant, chaque comprimé contenant 27 ou 54mg de cette substance (équivalent à 25 ou 50(mg daridorexant).
Contre-indications Le daridorexant est contre-indiqué chez les personnes atteintes de narcolepsie. Elle n'est pas recommandée chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, alors qu'une dose maximale plus faible est recommandée chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique modérée. L'utilisation concomitante de daridorexant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et des inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée et doit être évitée en raison d'une modification défavorable de l'exposition au daridorexant.
Effets secondaires Les effets secondaires du daridorexant comprennent maux de tête (6 % à 25mg contre 7% à 50mg contre 5 % pour le placebo), somnolence ou fatigue (inclut somnolence, sédation, fatigue, hypersomnie et léthargie) (6 % à 25mg contre 5% à 50mg contre 4 % pour le placebo), étourdissements (2 % à 25mg contre 3% à 50mg contre 2 % pour le placebo) et nausées (0 % à 25mg contre 3% à 50mg contre 2 % pour le placebo). Aucun effet résiduel n'a été constaté après l'administration de 25mg de daridorexant le soir, chez les sujets jeunes comme chez les sujets âgés. Cependant, le daridorexant peut entraîner une perturbation de la conduite le lendemain matin en début de traitement et chez certains individus. Les antagonistes des récepteurs de l'orexine comme le daridorexant pourraient avoir une propension moindre ou nulle à provoquer une tolérance par rapport à d'autres sédatifs et hypnotiques, d'après des études animales. Le daridorexant n'a pas produit de signes de sevrage ou de dépendance à l'arrêt du traitement dans les études animales et les essais cliniques, et les antagonistes des récepteurs de l'orexine ne sont pas associés à une insomnie de rebond. La perte d’efficacité dans l'induction du sommeil survient rapidement après l’arrêt du daridorexant. Les recherches précliniques indiquent que les antagonistes de l'orexine pourraient diminuer l'appétit. Cependant, dans les essais cliniques, ni le daridorexant ni d'autres antagonistes de l'orexine n'ont été liés à une perte de poids. Le daridorexant peut présenter un faible risque d'apparition d'idées suicidaires.
Les antagonistes des récepteurs de l'orexine peuvent affecter le système de récompense et induire des réponses de préférence pour la drogue chez l'homme. À une dose de 50 mg (la dose maximale recommandée), le daridorexant a induit une attractivité significativement plus élevée que le placebo, mais significativement plus faible que le zolpidem (30 mg) et le suvorexant (150 mg) chez des utilisateurs récréatifs de sédatifs. À des doses plus élevées de 100 et 150mg (supérieure à la dose maximale recommandée), l'attractivité avec le daridorexant était similaire à celle du zolpidem (30mg) et du suvorexant (150mg). Dans d'autres études, le suvorexant a montré une attractivité similaire à celle du zolpidem, mais un potentiel d'abus plus faible sur d'autres mesures (par exemple, taux global d'événements indésirables potentiels d'abus de 58 % pour le zolpidem et de 31 % pour le suvorexant chez les consommateurs de drogues récréatives). Aucun rapport indiquant un risque d'abus n'a été observé dans les essais cliniques portant sur le daridorexant, bien que ces études aient préalablement exclu les participants ayant des antécédents d'abus de drogues ou d'alcool.
Surdosage L'expérience clinique concernant le surdosage de daridorexant est limitée. Un surdosage du médicament à une dose allant jusqu'à quatre fois la dose maximale recommandée peut entraîner des effets indésirables, notamment une somnolence, une faiblesse musculaire, des symptômes de type cataplexie, une paralysie du sommeil, des troubles de l'attention, de la fatigue, des maux de tête et de la constipation. Il n’existe pas d'antidote spécifique au surdosage de daridorexant.
Interactions Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4, respectivement, peuvent augmenter et diminuer l'exposition au daridorexant. L'inhibiteur faible du CYP3A4, la ranitidine (150mg) devrait augmenter l'exposition globale au daridorexant de 1,5 fois ; un inhibiteur modéré du CYP3A4, le diltiazem (240mg) augmente l'exposition au daridorexant de 2,4 fois ; et l' itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, devrait, sur la base d'une modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie, augmenter l'exposition au daridorexant de plus de 4 fois. À l’inverse, l’éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A4 (600mg) diminue l'exposition globale au daridorexant de 35 à 60 % et la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, diminue également l'exposition au daridorexant de plus de 50 %. L'utilisation concomitante de daridorexant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doit être évitée, tandis qu'il est recommandé de réduire la dose maximale de daridorexant avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4.
Des exemples de modulateurs importants du CYP3A4 susceptibles d'interagir avec le daridorexant incluent les inhibiteurs puissants du CYP3A4 suivants : bocéprévir, clarithromycine, conivaptan, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir et télithromycine (utilisation concomitante non recommandée) ; les inhibiteurs modérés du CYP3A4 : amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, diltiazem, dronédarone, érythromycine, fluconazole, fluvoxamine, fosamprénavir, jus de pamplemousse, imatinib et vérapamil (doses plus faibles de daridorexant recommandées) ; et les puissants inducteurs du CYP3A4 apalutamide, carbamazépine, éfavirenz, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine et millepertuis (susceptibles de diminuer l'efficacité du daridorexant).
Les modificateurs du pH gastrique comme la famotidine peuvent diminuer les concentrations maximales de daridorexant sans affecter l'exposition totale. L'alcool et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) comme le citalopram n'ont pas montré d'interactions pharmacocinétiques significatives avec le daridorexant. L'administration concomitante de daridorexant avec d'autres sédatifs comme les benzodiazépines, les opioïdes, les antidépresseurs tricycliques et l'alcool peut augmenter le risque de dépression du système nerveux central et de troubles diurnes.
Il n'a pas été démontré que le daridorexant influence de manière significative la pharmacocinétique d'autres médicaments, notamment le midazolam (un substrat du CYP3A4), la rosuvastatine (un substrat de la BCRP) et le citalopram (un ISRS principalement un substrat du CYP2C19).
Pharmacologie
Pharmacodynamie