L'hyperphénylalaninémie est une maladie impliquant des niveaux sanguins de l'acide aminé phénylalanine légèrement ou fortement élevés. Il en existe cinq types, dont les deux les plus fréquents sont dus à la phénylcétonurie (PCU), qui peut provoquer une hyperphénylalaninémie sévère. Les concentrations de phénylalanine sont systématiquement contrôlées chez les nouveau-nés grâce au test de Guthrie, qui consiste à prélever quelques gouttes de sang au talon du nourrisson. Les concentrations standard de phénylalanine chez les personnes non affectées sont d'environ 2 à /dl (120 à 360 μmol/L) ; les concentrations de phénylalanine chez les personnes atteintes d'hyperphénylalaninémie non traitée peuvent atteindre /dl ( μmol/L). Des déficits de QI mesurables sont fréquemment observés lorsque les niveaux de phénylalanine atteignent environ /dL. Des symptômes similaires à ceux de la phénylcétonurie (PCU), tels que des retards de développement plus marqués, des irritations cutanées et des vomissements, peuvent survenir lorsque les taux de phénylalanine se rapprochent de /dL ( mol/L). La phénylcétonurie est un trouble métabolique héréditaire récessif, résultant de l'incapacité de l'organisme à convertir la phénylalanine en tyrosine, due à une absence totale ou partielle de l'enzyme phénylalanine-hydroxylase.
Symptômes et signes Sans prise en charge précoce, des symptômes cliniques, principalement neurologiques, se manifestent entre deux et six mois. Ils incluent : convulsions, myoclonies, hypotonie axiale, hypertonie des membres, altération des réflexes, hypersalivation, difficultés à avaler, microcéphalie et retard psychomoteur significatif. Cette symptomatologie se détériore avec le temps, et la mort survient fréquemment avant l'âge de dix ans, en l'absence de traitement.
Cause Les individus porteurs du génotype de la PCU ne présentent pas de symptômes in utero, car la circulation maternelle empêche l'accumulation de phénylalanine. Après la naissance, la phénylcétonurie du nouveau-né est traitée par un régime alimentaire spécifique, avec des niveaux très limités de phénylalanine. Les personnes génétiquement prédisposées à la PCU peuvent suivre un développement mental normal grâce à ce régime. Autrefois, il était considéré comme sûr de cesser le régime à la fin de l'adolescence ou au début de la vingtaine, lorsque le système nerveux central était supposé être complètement développé. Cependant, des recherches récentes montrent un risque de rechute, ce qui conduit désormais à recommander un régime alimentaire continu, strictement limité en phénylalanine.
L'hyperphénylalaninémie peut survenir sans le génotype classique de la phénylcétonurie (PCU), principalement en raison de défauts dans le métabolisme de la tétrahydrobioptérine (BH4) ou des voies associées. Si la mère porte le génotype de la PCU mais qu'elle a été traitée de manière à ne présenter aucun symptôme, des niveaux élevés de phénylalanine dans sa circulation sanguine peuvent affecter le fœtus, même s'il ne présente pas de PCU. Il est donc recommandé que les mères ayant été traitées avec succès pour la PCU suivent un régime alimentaire limité en phénylalanine pendant leur grossesse La phénylcétonurie, Orpha.net, mai 2012, consultée le 21 janvier 2025.
Un petit sous-ensemble de patients atteints d'hyperphénylalaninémie présente une réduction appropriée des taux plasmatiques de phénylalanine avec une restriction alimentaire de cet acide aminé ; cependant, ces patients développent toujours des symptômes neurologiques progressifs et des crises . Ces nourrissons présentent une activité enzymatique normale de la phénylalanine-hydroxylase (PAH) mais présentent un déficit en dihydroptéridine réductase (DHPR), une enzyme nécessaire à la régénération de la tétrahydrobioptérine (THB ou BH 4), un cofacteur de la PAH.
Moins fréquemment, l’activité DHPR est normale mais un défaut dans la biosynthèse du THB existe. Dans les deux cas, la thérapie diététique corrige l’hyperphénylalaninémie. Cependant, le THB est également un cofacteur de deux autres réactions d'hydroxylation nécessaires à la synthèse des neurotransmetteurs dans le cerveau : l'hydroxylation du tryptophane en 5-hydroxytryptophane et de la tyrosine en L-dopa. Il a été suggéré que le déficit résultant de l’activité des neurotransmetteurs du SNC est, au moins en partie, responsable des manifestations neurologiques et du décès éventuel de ces patients. L'hyperphénylalaninémie est le plus souvent diagnostiquée par un dépistage néonatal et doit être distinguée de la PKU classique par des tests de confirmation dans un centre expérimenté. Certains cas chez des femmes adultes ont été détectés grâce à des programmes de dépistage maternel ou après la naissance d'enfants présentant des malformations congénitales. Des niveaux élevés de phénylalanine sont associés à des effets neuropsychologiques "Maternal PKU Syndrome" from the American College of Medical Genetics and Genomics: https://www.acmg.net/PDFFiles/PKU-ACT-Sheet.pdf.
Diagnostic Le dépistage néonatal est une pratique obligatoire basée sur la mesure du taux élevé de phénylalanine dans le sang Mabry, C C. “Phenylketonuria: contemporary screening and diagnosis.” Annals of clinical and laboratory science vol. 20,6 (1990): 393-7..
La spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) est utilisée pour mesurer les niveaux de phénylalanine et de tyrosine dans les échantillons de sang séché. Un rapport phénylalanine/tyrosine dépassant un seuil spécifique peut indiquer une hyperphénylalaninémie (HPA) Schulze, A “Sensitivity of electrospray-tandem mass spectrometry using the phenylalanine/tyrosine-ratio for differential diagnosis of hyperphenylalaninemia in neonates.” Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry vol. 283,1-2 (1999): 15-20. doi:10.1016/s0009-8981(99)00016-9.
La chromatographie liquide à haute performance (CLHP) quantifie les niveaux de phénylalanine et de tyrosine dans le sérum, facilitant ainsi le diagnostic confirmatoire et la surveillance biochimique de l'hyperphénylalaninémie (HPA) Contreras, Jiovanna “HPLC for confirmatory diagnosis and biochemical monitoring of Cuban patients with hyperphenylalaninemias.” MEDICC review vol. 17,1 (2015): 23-8. .
Les tests génétiques moléculaires identifient les mutations du gène PAH (phénylalanine-hydroxylase), confirmant ainsi le diagnostic de la phénylcétonurie (PCU), une forme courante d'hyperphénylalaninémie (HPA). Le séquençage ciblé à haut débit s'est avéré être une méthode efficace pour le diagnostic génétique différentiel Trujillano, Daniel “Accurate molecular diagnosis of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin-deficient hyperphenylalaninemias using high-throughput targeted sequencing.” European journal of human genetics : EJHG vol. 22,4 (2014): 528-34. .
L'évaluation des ptérines urinaires est proposée comme une méthode rapide pour reconnaître les variantes de l'hyperphénylalaninémie (HPA). Cela implique l'oxydation des ptérines par de l'iode dans des solutions acides et alcalines, suivie d'une chromatographie liquide à haute performance avec détection fluorimétrique Dhondt, J L “Diagnosis of variants of hyperphenylalaninemia by determination of pterins in urine.” Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry vol. 110,2-3 (1981): 205-14. doi:10.1016/0009-8981(81)90349-1.
Traitement Un régime pauvre en phénylalanine doit être instauré dans les premiers jours de vie pour tous les nouveau-nés dont les niveaux de phénylalanine sanguine dépassent /dL (600 micromol/L). Le contrôle diététique doit maintenir les niveaux de phénylalanine entre 2 et /dL (120 et 300 micromol/L) jusqu'à 10 ans. Par la suite, une relaxation progressive et contrôlée du régime est autorisée, en maintenant les niveaux en dessous de /dL jusqu'à la fin de l'adolescence et en dessous de /dL (1200 micromol/L) à l'âge adulte. Un suivi à vie est recommandé pour les femmes atteintes de PCU afin de prévenir la PCU maternelle de Baulny, Hélène Ogier “Management of phenylketonuria and hyperphenylalaninemia.” The Journal of nutrition vol. 137,6 Suppl 1 (2007): 1561S-1563S; discussion 1573S-1575S. doi:10.1093/jn/137.6.1561S.
Le chlorhydrate de saproptérine, un coenzyme naturel (6R-tétrahydrobioptérine) de la phénylalanine-hydroxylase, a été approuvé pour le traitement de la déficience en tétrahydrobioptérine en 1992 au Japon, puis pour le traitement de l'hyperphénylalaninémie réactive à la tétrahydrobioptérine en 2007 aux États-Unis et en 2008 au Japon Shintaku H, Ohura T, Takayanagi M, Kure S, Owada M, Matsubara Y, Yoshino M, Okano Y, Ito T, Okuyama T, Nakamura K, Matuo M, Endo F, Ida H. Guide for diagnosis and treatment of hyperphenylalaninemia. Pediatr Int. 2021 Jan;63(1):8-12. . Epub 2021 Jan 10. ..
Pronostic Chez les individus non traités présentant une hyperphénylalaninémie (HPA), des niveaux élevés de phénylalanine peuvent entraîner des déficiences intellectuelles, des retards de développement et des troubles neurologiques. Une étude publiée dans Pediatric Research a révélé que les sujets non traités présentant une HPA légère avaient des résultats intellectuels normaux, suggérant qu'une gestion diététique précoce et efficace peut atténuer les déficits cognitifs Weglage, J., Pietsch, M., Feldmann, R. Normal Clinical Outcome in Untreated Subjects with Mild Hyperphenylalaninemia. Pediatr Res 49, 532–536 (2001). https://doi.org/10.1203/00006450-200104000-00015.
Chez les femmes présentant une hyperphénylalaninémie maternelle, un contrôle métabolique insuffisant pendant la grossesse peut nuire au développement de l'enfant. Des recherches publiées dans le Journal of the American Medical Association ont indiqué que des retards de développement chez les enfants nés de mères atteintes de phénylcétonurie (PCU) étaient associés à un manque de contrôle métabolique maternel avant ou en début de grossesse Waisbren SE, Hanley W, Levy HL, Outcome at Age 4 Years in Offspring of Women With Maternal Phenylketonuria: The Maternal PKU Collaborative Study. JAMA. 2000;283(6):756–762. .
L'hyperphénylalaninémie induite par le stress a été associée à de mauvais résultats chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires. Une étude publiée dans Critical Care Medicine a souligné que des niveaux élevés de phénylalanine pendant le stress pouvaient prédire des issues défavorables, mettant en évidence l'importance de surveiller et de gérer les niveaux de phénylalanine chez les individus susceptibles Wang, Chao-Hung MD, PhD1,2; Chen, Wei-Siang MD1,3; Liu, Min-Hui RN, NP, PhD1,4; Lee, Chi-Ying Msc5; Wang, Mei-Ying MD1,3; Liang, Chung-Yu MD1,3; Chu, Chien-Ming MD6; Wu, Huang-Ping MD6; Chen, Wen-Hsin MD1,3. Stress Hyperphenylalaninemia Is Associated With Mortality in Cardiac ICU: Clinical Factors, Genetic Variants, and Pteridines*. Critical Care Medicine 50(11):, novembre 2022. | .
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