Les antipsychotiques constituent un pilier du traitement de la schizophrénie et d'autres troubles psychotiques depuis leur introduction dans les années 1950. Bien que leur efficacité dans la gestion des symptômes psychotiques aigus soit bien établie, leurs effets à long terme font l'objet de débats et de recherches continus au sein de la communauté psychiatrique. Étant donné que les patients nécessitent souvent un traitement sur de longues périodes, parfois sur plusieurs décennies, il est essentiel de comprendre les impacts à long terme des antipsychotiques afin d'optimiser la prise en charge et les résultats cliniques.
L’évaluation des effets à long terme des antipsychotiques repose sur de nombreuses études menées au fil des décennies, mettant en lumière leur impact sur les résultats cliniques, la santé physique, la mortalité et la structure cérébrale. L’équilibre entre les bénéfices du contrôle des symptômes et les risques potentiels d’une utilisation prolongée est un enjeu essentiel, offrant aux cliniciens et aux patients des éléments clés pour orienter les choix thérapeutiques.
Des recherches récentes ont mis en évidence à la fois les effets protecteurs de l'utilisation à long terme des antipsychotiques, comme la réduction des taux de mortalité chez les personnes atteintes de schizophrénie, et certaines préoccupations potentielles, notamment les troubles métaboliques et les modifications du volume cérébralVoineskos AN, Mulsant BH, Dickie EW, et al. Effects of Antipsychotic Medication on Brain Structure in Patients With Major Depressive Disorder and Psychotic Features: Neuroimaging Findings in the Context of a Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2020;77(7):674–683. doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.0036.
La surprescription d'antipsychotiques chez les personnes âgées atteintes de démence est évidente. Une étude observationnelle récente a lié l’utilisation d’antipsychotiques chez les patients atteints de démence à des risques accrus d'accident vasculaire cérébral, de thromboembolie veineuse, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque, de fractures, de pneumonie et de lésion rénale aiguë, suggérant que les risques pourraient l'emporter sur les bénéfices pour de nombreux patientsMok P L H, Carr M J, Guthrie B, Morales D R, Sheikh A, Elliott R A et al. "Multiple adverse outcomes associated with antipsychotic use in people with dementia: population based matched cohort study" BMJ 2024; 385 :e076268 doi:10.1136/bmj-2023-076268.
Liste d'effets secondaires à long terme
Maladie d'Alzheimer Akathisie Anhédonie Anxiété Dysfonction cognitive Aggravation de la démence Diabète Gynécomastie Hyperglycémie Hyperprolactinémie causant une dysfonction sexuelle chez l'homme Hyponatrémie - niveau sanguins de sodium diminués. Syndrome métabolique Syndrome déficitaire induit par les neuroleptiques Syndrome malin des neuroleptiques Crises oculogyres Parkinsonisme Somnolence Dyskinésie tardive Gain de poids
Des études présentées sur le site MindFreedom affirment que les antipsychotiques causeraient une diminution des zones cérébrales supérieures. Cependant, des données corrélationnelles suggèrent également que les patients prenant des antipsychotiques, comme les personnes atteintes de schizophrénie, ont tendance à adopter des habitudes de vie malsaines, comme le tabagisme, qui pourraient aggraver la perte de matière grise.
Il existe très peu d’études sur des témoins sains. De même, les recherches sur les effets à long terme chez les animaux sont limitées. Aucune étude n’a été menée sur les effets à long terme de la polypharmacie (prescription de plusieurs antipsychotiques simultanément), bien que cette pratique soit largement répandue.
Mort cardiaque subite Le traitement antipsychotique à long terme a été lié à un risque accru de mort cardiaque subite, comme le confirment plusieurs études épidémiologiques rigoureuses. Une vaste étude rétrospective menée auprès des bénéficiaires de Medicaid du Tennessee a montré que les utilisateurs actuels d'antipsychotiques typiques et atypiques avaient un risque accru de mort subite, proportionnel à la dose, par rapport aux non-utilisateurs. Les ratios d'incidence ajustés étaient de 2,00 (IC 95 %, 1,69–2,35) pour les antipsychotiques typiques et de 2,27 (IC 95 %, 1,89–2,73) pour les antipsychotiques atypiques, sans différence significative entre les deux classes. Ce risque accru a été observé même à faibles doses et pour des indications autres que la schizophrénie, ce qui suggère un impact plus large sur diverses populations de patients.
Le mécanisme à l'origine de ce risque accru serait principalement lié aux effets de ces médicaments sur l'électrophysiologie cardiaque. Il a été démontré que les antipsychotiques bloquent les courants potassiques de repolarisation in vitro et prolongent l'intervalle QT, des facteurs clés dans le développement des tachyarythmies ventriculaires pouvant entraîner une mort cardiaque subite. Le risque semble être dose-dépendant, des doses plus élevées étant associées à un risque accru. Pour les antipsychotiques typiques, le ratio d'incidence passe de 1,31 (IC 95 %, 0,97–1,77) pour les faibles doses à 2,42 (IC 95 %, 1,91–3,06) pour les doses élevées, avec une différence statistiquement significative (p < 0,001). De même, pour les antipsychotiques atypiques, le ratio d'incidence passe de 1,59 (IC 95 %, 1,03–2,46) pour les faibles doses à 2,86 (IC 95 %, 2,25–3,65) pour les doses élevées (p = 0,015).
Le risque de mort cardiaque subite lié à l'utilisation prolongée des antipsychotiques semble persister même après prise en compte de divers facteurs de confusion. Une analyse appariée sur le score de propension, excluant les individus présentant un diagnostic initial de schizophrénie ou de psychoses apparentées et assurant une répartition équivalente des comorbidités psychiatriques de base entre les utilisateurs et les non-utilisateurs d’antipsychotiques, a abouti à des résultats comparables à ceux de l’analyse de la cohorte principale. Cela suggère que le risque accru n’est pas uniquement imputable aux troubles psychiatriques sous-jacents ou aux facteurs de mode de vie associés. De plus, le risque était élevé même dans une analyse excluant les utilisateurs à long terme, ce qui indique que les effets aigus du médicament jouent un rôle important dans l'augmentation du risque de mort cardiaque subite. Ces résultats soulignent l'importance de prendre en compte les risques cardiaques potentiels lors de la prescription d'antipsychotiques, en particulier pour un usage à long terme et chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante.
Tolérance L'utilisation à long terme des antipsychotiques peut entraîner le développement d'une tolérance, un phénomène où l'efficacité du médicament diminue avec le temps, nécessitant des doses plus élevées pour obtenir le même effet thérapeutique. Cet effet de tolérance serait dû à la réponse adaptative du cerveau au traitement antipsychotique chronique. L'apparition d'une psychose de supersensibilité, caractérisée par une aggravation des symptômes lors de l'arrêt du médicament ou de la réduction de la dose, est considérée comme une manifestation de cet effet de tolérance.
Le développement de la tolérance aux antipsychotiques suit des principes fondamentaux de l'apprentissage et de la mémoire, impliquant à la fois des phases d'induction (acquisition) et d'expression. Ce processus résulte de modifications de la neuroplasticité induites par le médicament ainsi que de perturbations des processus psychologiques fondamentaux. Les preuves en faveur de l'hypothèse de la tolérance reposent notamment sur le fait que les patients atteints de schizophrénie à leur premier épisode réagissent à des doses plus faibles d'antipsychotiques et présentent une plus grande sensibilité aux effets secondaires que les patients chroniques exposés à long terme à ces traitements.
Les études cliniques ont apporté des éléments supplémentaires en faveur du développement de la tolérance aux antipsychotiques. Une étude récente a montré que la dose d’antipsychotiques nécessaire pour traiter une rechute psychotique était nettement plus élevée que celle requise pour un premier épisode de psychose, soutenant ainsi l’hypothèse de la supersensibilité dopaminergique sous l’angle de la tolérance. Cependant, il est important de noter qu'il existe des explications alternatives à cette observation, telles que la possibilité que chaque épisode de psychose représente une progression de la maladie, nécessitant des doses plus élevées de médicaments pour soulager les symptômes.
Malgré ces résultats, les preuves en faveur de la tolérance aux antipsychotiques demeurent quelque peu controversées. Certaines études n'ont pas réussi à apporter un soutien constant à l'hypothèse de la supersensibilité dopaminergique, qui prévoit une rechute rapide après l'arrêt des antipsychotiques chez les patients ayant reçu un traitement prolongé. De plus, les profils de rechute et les caractéristiques cliniques sont généralement similaires chez les patients ayant des durées de traitement plus longues ou plus courtes, ce qui n'est pas entièrement compatible avec l'hypothèse de la tolérance. Ces résultats contradictoires soulignent la complexité des effets des antipsychotiques sur le cerveau et mettent en évidence la nécessité de poursuivre les recherches pour élucider pleinement les mécanismes et les implications cliniques de la tolérance aux antipsychotiques.
Dyskinésie tardive
La dyskinésie tardive (DT) est un effet secondaire grave et potentiellement irréversible associé à l'utilisation à long terme des antipsychotiques. Le risque de développer une DT varie en fonction du type de médicament antipsychotique utilisé. Les antipsychotiques de première génération ou antipsychotiques typiques (AT) ont été associés à un risque plus élevé de DT par rapport aux antipsychotiques de deuxième génération ou atypique (AA). Des études ont rapporté un taux d'incidence annuel d'environ 5 % chez les adultes utilisant des neuroleptiques typiques à long terme. En revanche, le risque semble être plus faible avec les AA, une méta-analyse ayant trouvé un taux annualisé de 2,6 % par an.
Plusieurs facteurs peuvent augmenter le risque de développer une dyskinésie tardive. Ceux-ci incluent l'âge avancé, le sexe féminin (en particulier les femmes post-ménopausées), les troubles de l'humeur, l'abus d'alcool ou de substances, les handicaps développementaux, le diabète, la dépendance à la cigarette et l'utilisation de médicaments anticholinergiques. La durée de l'exposition aux antipsychotiques est également un facteur critique, le risque cumulé augmentant plus le traitement dure. Cependant, il est important de noter que la dyskinésie tardive peut survenir même après une exposition à court terme aux antipsychotiquesMargolese HC, Ferreri F. Management of conventional antipsychotic-induced tardive dyskinesia. J Psychiatry Neurosci. 2007 Jan;32(1):72. PMID: 17245473; PMCID: PMC1764541..
Bien que les AA soient généralement considérés comme ayant un risque plus faible de causer une dyskinésie tardive, ils ne sont pas exempts de risques. Une étude récente a trouvé un taux de prévalence de 5,1 % de dyskinésie tardive chez les patients atteints de trouble bipolaire traités par des AA. De plus, environ 21 % des utilisateurs actuels d'AA manifestent des signes de dyskinésie tardive, contre environ 30 % de ceux prenant des AT.
Personnalité et comportement