Gerald I. Shulman est un médecin-chercheur américain spécialisé en endocrinologie et métabolisme. Il est titulaire de la chaire George R. Cowgill Professor of Medicine (Endocrinology) et professeur de physiologie cellulaire et moléculaire à la Yale School of Medicine. Shulman est également co-directeur du Yale Diabetes Research Center.
Formation Shulman obtient en 1974 une licence en biophysique à l’Université du Michigan, avec mention très honorable. Il reçoit ensuite en 1979 son M.D. et son Ph.D. en physiologie à l’Université d'État de Wayne. De 1979 à 1981, il effectue son internat et sa résidence en médecine interne au Duke University Medical Center. Il suit ensuite une formation clinique et de recherche en endocrinologie et métabolisme au Massachusetts General Hospital / Harvard Medical School de 1981 à 1984.
Carrière universitaire Shulman commence sa carrière universitaire à la Harvard Medical School, où il est instructeur puis professeur assistant de médecine de 1984 à 1987. En 1987, il rejoint la faculté de l’Université Yale en tant que professeur assistant de médecine. Il est promu professeur associé en 1989, puis professeur titulaire en médecine interne et en physiologie cellulaire et moléculaire en 1996. De 1987 à 1993, il est également chargé de cours au département de biophysique et biochimie moléculaire de Yale.
En 2009, il est nommé premier titulaire de la chaire George R. Cowgill Professor of Physiological Chemistry à Yale, poste qu’il occupe toujours.
De 1992 à 2012, Shulman est directeur associé du Yale Diabetes Endocrinology Research Center et du Yale Medical Scientist Training Program. En 2012, il devient co-directeur du Yale Diabetes Research Center.
Il siège aux comités de rédaction de plusieurs revues, notamment le Journal of Clinical Investigation, Cell Metabolism, Science Translational Medicine et les Proceedings of the National Academy of Sciences. Il a également été chercheur à l’Howard Hughes Medical Institute pendant 21 ans et en est désormais chercheur émérite.
Recherches
À la Yale School of Medicine, Shulman mène des recherches sur la pathophysiologie de la résistance à l'insuline, de la stéatose hépatique non alcoolique (), de la stéatohépatite non alcoolique (MASH), du diabète de type 2 (T2D) et des affections cardiométaboliques connexes.
Son laboratoire développe et applique de nouvelles techniques de RMN utilisant des isotopes , et pour mesurer le métabolisme intracellulaire du glucose, des lipides et des mitochondries in vivo. Ces méthodes permettent une évaluation non invasive et en temps réel des flux métaboliques de manière spécifique aux tissus. Les premières études de son groupe identifient des défauts dans la synthèse du glycogène musculaire stimulée par l'insuline, attribués à une activité réduite du transport du glucose chez les personnes atteintes de T2D. Des recherches ultérieures étendent ces résultats aux personnes souffrant de prédiabète et d'obésité et démontrent que l'exercice physique peut contourner ce défaut et inverser la résistance à l'insuline musculaire.
En utilisant la RMN de , Shulman rapporte que la teneur en lipides intramyocellulaires est un fort prédicteur de la résistance à l'insuline musculaire tant chez les adultes que chez les enfants, et que la teneur en lipides hépatiques est un puissant prédicteur de la résistance hépatique à l'insuline chez les humains et les modèles de rongeurs atteints de MASLD.
Son équipe montre que la résistance à l'insuline induite par les lipides dans le muscle squelettique provient d'un transport de glucose altéré en raison d'une signalisation de l'insuline modifiée, ce qui remet en question l'hypothèse classique du cycle de Randle.
Shulman propose que la résistance à l'insuline induite par les lipides résulte de l'accumulation de sn-1,2-diacylglycérol (DAG) dans la membrane plasmique, qui active de nouvelles isoformes de PKC—la PKCθ dans le muscle squelettique et la PKCε dans le foie et le tissu adipeux blanc—, altérant ainsi la signalisation de l'insuline.
Le laboratoire de Shulman explore des interventions telles que la perte de poids, les thiazolidinediones, l'adiponectine, la leptine et les protonophores mitochondriaux ciblés sur le foie pour inverser la résistance à l'insuline en abaissant le DAG de la membrane plasmique et en inhibant la voie de la nPKC.
Il est également un pionnier dans l'utilisation de méthodes RMN avec et pour mesurer la synthèse d'ATP et l'oxydation mitochondriale in vivo. Son équipe identifie des baisses de l'oxydation des graisses mitochondriales liées à l'âge et associées à la résistance à l'insuline chez les personnes âgées, ainsi que chez les descendants de personnes atteintes de T2D qui sont résistants à l'insuline Ils ont montré que l'activation chronique de la AMPK favorise la biogenèse mitochondriale par une expression accrue du PGC-1α.
Shulman utilise la RMN de pour quantifier les taux de glycogénolyse et de gluconéogenèse hépatique, démontrant que cette dernière représente plus de la moitié de la production hépatique de glucose après une nuit de jeûne, renversant ainsi l'hypothèse de Cahill selon laquelle la glycogénolyse hépatique représente >90 % de la production de glucose chez l'homme après un jeûne nocturne. Son groupe applique ensuite la même technique pour évaluer les taux de gluconéogenèse chez les patients atteints de T2D mal contrôlé et démontre que la quasi-totalité de l'augmentation de leur production de glucose peut être attribuée à des taux accrus de gluconéogenèse et que la metformine réduit la production hépatique de glucose chez ces individus en diminuant le taux de gluconéogenèse hépatique. Il démontre également que la metformine supprime la gluconéogenèse hépatique en inhibant le complexe IV et en altérant l'état redox cytosolique.
Son laboratoire développe la méthode d'analyse de traceurs par RMN d'isotopomères positionnels (PINTA) pour mesurer les flux mitochondriaux hépatiques. Grâce à cela, ils montrent les mécanismes par lesquels la restriction calorique inverse le diabète, comment la leptine maintient la gluconéogenèse pendant le jeûne, comment le cycle glucose-alanine régule l'oxydation des graisses hépatiques, et comment le glucagon stimule la gluconéogenèse via le récepteur IP3R1 et la CaMKII.
Ses recherches explorent également la manière dont l'adiponectine, la leptine et les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF-1, FGF-19 et FGF-21) régulent le métabolisme du glucose hépatique. Contrairement à l'opinion répandue selon laquelle l'insuline supprime de manière aiguë la gluconéogenèse hépatique par une répression transcriptionnelle médiée par FoxO1, l'équipe de Shulman montre que cette suppression se produit principalement par l'inhibition de la lipolyse des adipocytes blancs, ce qui réduit le flux de glycérol et d'acides gras vers le foie. Cela entraîne une diminution de l'activation de la pyruvate carboxylase par l'acétyl-CoA et une production de glucose dérivée du glycérol plus faible. Ils démontrent en outre que l'augmentation de l'acétyl-CoA hépatique et du flux de glycérol—résultant de l'inflammation du tissu adipeux blanc—sont des facteurs clés de l'élévation de la gluconéogenèse dans les modèles de rongeurs atteints de diabète de type 2 (T2D).
En se basant sur l'hypothèse sn-1,2 DAG–nPKC, le laboratoire de Shulman développe des protonophores mitochondriaux ciblés sur le foie qui réduisent la stéatose, la résistance à l'insuline, l'inflammation et la fibrose dans des modèles de rongeurs et de primates non humains atteints de MASLD et de MASH. Ces composés sont passés à la phase d'évaluation clinique.
Distinctions Membre élu, American Society for Clinical Investigation (1990) Outstanding Investigator Award for Clinical Research, AFCR (1995) Maîtrise ès arts (honorifique), Université Yale Prix pour réalisation scientifique exceptionnelle, American Diabetes Association (1997) Diabetes Care Research Award, JDRF International (1997) Membre élu de l’Association of American Physicians (1997) Fellow de l’International Society of Magnetic Resonance in Medicine (1998) Novartis Investigator Prize in Diabetes (1999) Prix E.H. Ahrens Jr., Association for Patient-Oriented Research (2001) Yamanouchi USA Foundation Award (2003) Distinguished Clinical Scientist Award, American Diabetes Association (2004) Membre élu de la National Academy of Medicine (2005) Membre élu de la National Academy of Sciences (2007) Naomi Berrie Award for Outstanding Diabetes Research, Université Columbia (2007) Stanley J. Korsmeyer Award, ASCI (2008) Distinguished Leader in Insulin Resistance Award (2008) Fellow élu de l’American Association for the Advancement of Science (2009) Outstanding Clinical Investigator Award, Endocrine Society (2012) Sir Philip Randle Award, Biochemical Society (2013) Master, American Association of Clinical Endocrinology (2015) Solomon Berson Award, American Physiological Society (2016) Fellow inaugural, American Physiological Society (2016) Distinguished Alumni Award, Université Wayne State (2016) Médaille Banting pour l’ensemble de ses travaux, American Diabetes Association (2018) Membre élu de l’Académie américaine des arts et des sciences (2018) Arthur Riggs Award, City of Hope (2019) Stanley Mirsky Award, Icahn School of Medicine at Mount Sinai (2019)https://medicine.yale.edu/news-article/kudos-july-2019/ Samuel Eichold II Memorial Award, American College of Physicians (2020) Prix international Manpei Suzuki pour la recherche sur le diabète (2021) Master, American College of Physicians (2021) Fellow of the Fellow du Royal College of Physicians (2021) Prix du centenaire EASD-Lilly pour les découvertes majeures en diabète, European Association for the Study of Diabetes (2023) Bodil Schmidt-Nielsen Distinguished Mentor and Scientist Award, American Physiological Society (2024) EASD - Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence (2025)
Références
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