L'amylose à chaînes légères d'immunoglobulines classée amylose AL dans la nomenclature de l'International Society of Amyloidosis est une dyscrasie plamocytaire dans laquelle des fragments de chaînes légères d'immunoglobuline se déposent dans les tissus. Les manifestations cliniques dépendent des organes atteints mais peuvent inclure une insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée, un syndrome néphrotique, une dysfonction hépatique, une neuropathie périphérique et un myélome multiple indolent ou une gammapathie monoclonale de signification indéterminée .
C'est une maladie dont le diagnostic souvent tardif empêche les traitements qui sont susceptibles d'être plus efficaces. Les patients diagnostiqués avec une maladie cardiaque avancée sont peu susceptibles de bénéficier du traitement et présentent une mortalité élevée dans les premiers mois suivant le diagnostic. Une fois que l'amylose AL est suspectée, le diagnostic peut généralement être posé de manière non invasive, et une biopsie d'organe n'est généralement pas nécessaire.
Le traitement de choix reste la chimiothérapie ciblant le clone plasmocytaire produisant la chaîne légère amylogène. Dans des cas sélectionnés, une transplantation de cellules souches peut être envisagée, mais seule une minorité de patients sont éligibles à ce traitement et avec la disponibilité de nouveaux agents permettant d'obtenir des réponses profondes, l'utilité de la transplantation de cellules souches sera probablement remise en question à l'avenir.
Incidence L'incidence de l'amylose AL est estimée à trois à cinq patients par million et par an. Cette statistique la rendrait environ cinq fois moins fréquente que le myélome. Au Royaume-Uni, l'incidence est d'environ 1 cas pour . La base de données de Medicare (États-Unis) suggère que l'âge moyen au moment du diagnostic de l'amyloïdose AL est de 63 ans, avec une incidence de 10 à 14 patients par million et par an et une prévalence plus élevée chez les hommes Quock, T. P., Yan, J. T., Chang, E., Guthrie, S. D. & Broder, M. S. Epidemiology of AL amyloidosis in a US commercially insured population. Blood. 130, 5335–5335 (2017).
Diagnostic
Le diagnostic d'amylose à chaînes légères d'immunoglobulines doit être envisagé chez tout patient présentant une protéinurie néphrotique, une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée , une neuropathie périphérique non diabétique , une hépatomégalie inexpliquée ou une diarrhée. Cependant, ces signes et symptômes ne sont pas spécifiques à l'amyloïdose.
L'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée, l'une des manifestations les plus courantes de l'amyloïdose AL, peut être mal diagnostiquée car l'échocardiographie présente des résultats non spécifiques. Un épaississement pariétal peut être erronément attribué à une hypertension avec hypertrophie ou à une cardiomyopathie hypertrophique . L'imagerie par résonance magnétique cardiaque avec gadolinium est un test plus spécifique, mais il ne s'agit pas d'un test de dépistage et il n'est souvent prescrit que si une amyloïdose est suspectée .
Un pseudo-infarctus observé sur l'ECG pourrait être interprété à tort comme une véritable maladie ischémique. Les patients atteints de neuropathie périphérique et d'une gammapathie monoclonale sont fréquemment diagnostiqués à tort comme souffrant de polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique . Les patients subissent souvent des traitements inutiles, tels que des perfusions d'immunoglobulines et des échanges plasmatiques, pendant de nombreux mois avant une évaluation pour une amyloïdose AL.
D'autres caractéristiques cliniques de l'amyloïdose AL, comme une macroglossie (augmentation du volume de la langue) ou une purpura périorbitaire, bien que très spécifiques, ne sont retrouvées que chez 15 % des patients et ne constituent pas des outils de dépistage efficaces pour l'amyloïdose AL.
Le diagnostic est souvent tardif Les patients atteints de gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou de myélome multiple indolent, peuvent évoluer vers un lymphome ou une macroglobulinémie de Waldenström, et un petit pourcentage développe une amyloïdose à chaînes légères. 9 % de tous les patients présentant une gammapathie monoclonale s'avèrent finalement avoir une amyloïdose à chaînes légères. 3 à 4 % de tous les patients présentant des protéines monoclonales sont atteints d'amyloïdose à chaînes légères Rosenbaum, E., Marks, D. & Raza, S. Diagnosis and management of neuropathies associated with plasma cell dyscrasias. Hematol. Oncol. 36, 3–14 (2018).
Les symptômes les plus communs dont se plaignent les malades sont la fatigue dans 61 % et la dyspnée 59 %. La durée médiane entre les premiers signes et le diagnostic de la maladie est de . Plus de 50 % des patients ont consulté cinq médecins ou plus avant l'établissement du diagnostic . Une enquête en ligne de l'Amyloid Research Consortium indique que 37 % des patients sont diagnostiqués plus d'un an après l'apparition des premiers symptômes, avec une médiane de trois consultations médicales avant qu'un diagnostic ne soit posé. Les oncologues constituent 34 % des spécialistes qui posent le diagnostic de ce trouble, bien plus que les néphrologues, les cardiologues et les gastro-entérologues Lousada, I., Comenzo, R. L., Landau, H., Guthrie, S. & Merlini, G. Light chain amyloidosis: patient experience survey from the amyloidosis research consortium. Adv. Ther. 32, 920–928 (2015)..
Les taux persistants de mortalité précoce dans l'amyloïdose AL nouvellement diagnostiquée suggèrent qu'il continue d'y avoir des retards significatifs dans le diagnostic. Près de 20 % des patients succombent à la maladie dans les 6 mois suivant le diagnostic, et cette statistique n'a montré aucune amélioration en 40 ans, ce qui suggère que les patients diagnostiqués à un stade avancé ne peuvent pas être sauvés malgré les progrès majeurs dans le traitement de cette maladie Muchtar, E. et al. Improved outcomes for newly diagnosed AL amyloidosis between 2000 and 2014: cracking the glass ceiling of early death. Blood 129, 2111–2119 (2017).
Moyens de diagnostic
Le premier test de dépistage est l'immuno-fixation sérique et urinaire sur les urines de 24 heures qui est l'examen essentiel et un dosage des chaînes légères libres des immunoglobulines pour les chaînes légères k et λ Si le patient présente une dysfonction cardiaque, une scintigraphie au pyrophosphate de technétium doit également être réalisée Ikram, A. Bone scintigraphy for early detection of transthyretin cardiac amyloidosis. J. Pak. Med. Assoc. 66, 1045 (2016). Si ces tests de dépistage sont positifs, la démarche diagnostique est claire. Une simple ponction-biopsie de graisse sous-cutanée et une biopsie de la moelle osseuse mettront en évidence des dépôts d'amyloïde chez plus de 85 % des patients présentant des anomalies des chaînes légères d'immunoglobuline et confirmeront le diagnostic d'amyloïdose AL .
Si la biopsie de la moelle osseuse et la ponction de graisse sont négatives et en cas de très forte suspicion clinique une biopsie directe de l'organe concerné est indiqué (cœur, foie, rein, nerf, etc.).
Les patients présentant des signes échocardiographiques suggérant une amyloïdose cardiaque devront subir une scintigraphie au pyrophosphate. Une scintigraphie positive en l'absence de protéine monoclonale dans le sérum et les urines est suffisante pour diagnostiquer une amyloïdose cardiaque à transthyrétine (TTR) .
Cependant, distinguer l'amyloïdose TTR de l'amyloïdose AL peut être difficile ce qui rend le sous-typage des dépôts amyloïdes crucial Sidiqi, M. H. et al. Two types of amyloidosis presenting in a single patient: a case series. Blood Cancer J. 9, 30 (2019) .
Classification La détermination précise de la sous-unité protéique responsable du dépôt amyloïde est importante car elle guide le traitement. Celui-ci peut varier d'une simple surveillance à un traitement intensif par chimiothérapie, comme dans les cas d'amylose AL systémique, ce qui rend le sous-typage crucial pour une prise en charge adaptée.
Historiquement, les techniques d'immunohistochimie et d'immunofluorescence ont été utilisées pour sous-typer les dépôts amyloïdes. Cependant, ces techniques présentent de nombreuses limites. Une de ces limites est de se limiter à 30 types d'amylose alors qu'il en existe plus de 60 Menter, T., Bachmann, M., Grieshaber, S. & Tzankov, A. A more accurate approach to amyloid detection and subtyping: combining in situ Congo red staining and Immunohistochemistry. Pathobiology 84, 49–55 (2017).Picken, M. M. & Westermark, P. Amyloid detection and typing: summary of current practice and recommendations of the consensus group. Amyloid 18, 48–50 (2011).Collins, A. B., Smith, R. N. & Stone, J. R. Classification of amyloid deposits in diagnostic cardiac specimens by immunofluorescence. Cardiovasc. Pathol. 18, 205–216 (2009).Rocken, C., Schwotzer, E. B., Linke, R. P. & Saeger, W. The classification of amyloid deposits in clinicopathological practice. Histopathology 29, 325–335 (1996)..
La méthode de référence pour le typage est l'analyse protéomique par spectrométrie de masse sur microdissection au laser . Les dépôts amyloïdes sont directement microdisséqués sur une lame de microscope, et la technique peut être réalisée sur des tissus archivés inclus en paraffine. Les peptides sont séquencés par un spectromètre de masse puis comparés à des bibliothèques de protéines pour identification . Bien que coûteuse et non disponible dans tous les laboratoires, l'analyse protéomique par spectrométrie de masse reste la méthode de référence pour l'identification de la sous-unité protéique amyloïde.
L' évaluation de la gravité ou stadification de l'amylose AL est basée sur un système à quatre points reposant sur des critères biochimiques. La stadification a été validé dans de multiples ensembles de données, incluant des patients traités par transplantation de cellules souches, des patients dans des essais cliniques et des patients non transplantés traités par chimiothérapie standard Kumar, S. et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J. Clin. Oncol. 30, 989–995 (2012). Elle permet une prisee en charge optimale des pateients
Traitements Chimiothérapie L'association melphalan et dexamethasone démontre une survie impressionnante chez les patients capables de recevoir une thérapie à pleine dose, avec une survie médiane d'un peu moins de 8 ans .
Transplantation de cellules souches
L'utilisation de la transplantation dans l'amylose AL est théoriquement plus avantageuse que dans le myélome multiple. Contrairement au myélome multiple, la masse tumorale à traiter est moindre. Les anomalies génétiques défavorables, observées chez près d'un quart des patients atteints de myélome multiple [telles que 1q+, t(4;14), et -17p], sont présentes chez moins de 5 % des patients atteints d'amylose à chaînes légères. Le taux de prolifération des plasmocytes est plus faible chez les patients atteints d'amylose AL, suggérant qu'une fois une réponse obtenue, elle est susceptible d'être plus durable que celle observée dans le myélome multiple. En fait, à l'ère pré-nouveaux agents, la survie à 10 ans des patients atteints d'amylose AL ayant subi une transplantation de cellules souches était de 43 % Sher, T. & Gertz, M. A. Stem cell transplantation for immunoglobulin light chain amyloidosis. Curr. Probl. Cancer 41, 129–137 (2017).Cordes, S. et al. Ten-year survival after autologous stem cell transplantation for immunoglobulin light chain amyloidosis. Cancer 118, 6105–6109 (2012).Gertz, M. A. et al. Stem cell transplantation compared with melphalan plus dexamethasone in the treatment of immunoglobulin light-chain amyloidosis. Cancer 122, 2197–2205 (2016)..