La leucémie chronique à neutrophiles est une hémopathie maligne rare résultant d'une prolifération clonale de la cellule souche hématopoïétique, dont l’incidence annuelle est estimée à environ un cas par million d’habitants. L’âge médian au diagnostic est de 65 ans, avec une légère prédominance masculine. L’identification de mutations activatrices du gène CSF3R constitue une avancée majeure, ces anomalies étant désormais considérées comme l’événement génétique principal de la leucémie chronique à neutrophiles. Il n'existe pas de traitement spécifique pour cette maladie. Les personnes atteintes ont une espérance de vie limitée : la médiane de survie globale est d'environ 24 mois (la probabilité de mourir dans les 24 mois est de 50 %).
Dans la cinquième version de la classification la plus récente de l’OMS de 2022, la leucémie chronique à neutrophiles est rangée parmi les néoplasies myéloprolifératives chroniques. Toutefois, un débat persiste sur son éventuel rattachement aux syndromes myélodysplasiques ou aux entités chevauchantes, du fait de similitudes cliniques, hématologiques et cytogénétiques avec la leucémie myélomonocytaire chronique.
Historique La première description remonte à 1920, lorsqu’un cas de leucocytose neutrophile persistante associée à une splénomégalie massive a été rapporté chez une patiente de 58 ans, décédée rapidement de la maladie. Faute de critères diagnostiques clairement établis, plusieurs observations initiales demeuraient imprécises. Un cas bien documenté publié en France en 1932 a toutefois marqué une étape importante, suivi d’une rareté des publications jusqu’à la fin des années 1950, lorsque la leucémie chronique à neutrophiles a été reconnue comme une néoplasie myéloproliférative. Après la découverte du chromosome Philadelphie comme marqueur de la leucémie myéloïde chronique,un premier cas présentant une absence de chromosome Philadelphie et de fibrose médullaire, mais un score élevé de phosphatase alcaline leucocytaire, retient le terme « leucémie neutrophile chronique » pour caractériser cette entité.
Manifestations cliniques La leucémie neutrophile chronique se manifeste sous de nombreuses formes, probablement liée à la diversité des mutations du gène CSF3R. La majorité des patients traverse une phase asymptomatique ou peu symptomatique, caractérisée par une leucocytose neutrophile isolée, avec ou sans splénomégalie discrète, pouvant persister plusieurs mois ou années avant l’apparition de signes cliniques. Dans de nombreux cas, la découverte est fortuite lors d’un bilan pour neutrophilie persistante inexpliquée, après exclusion d’infections, de maladies inflammatoires ou néoplasiques, lesquelles peuvent occasionnellement provoquer une leucocytose extrêmeMittal N Gupta R Rahman K Singh P Panda I Nityanand S . A Case of Paraneoplastic Hyperleukocytosis Closely Mimicking Chronic Neutrophilic Leukemia. J Cancer Res Ther (2020) 16(1):186–8. doi: 10.4103/0973-1482.199434.
Plus rarement, les patients rapportent une asthénie, une irritabilité, une perte de poids, des sueurs nocturnes, un prurit, des douleurs osseuses modérées, des manifestations hémorragiques ou des crises de goutte récidivantes. La fièvre est le plus souvent absente ou discrète, mais une fièvre prolongée à bas grade peut être un signe des formes avancées.
Les troubles hémorragiques constituent une complication fréquente et parfois disproportionnée par rapport à la thrombopénie ou à l’hypersplénisme, traduisant souvent des anomalies qualitatives plaquettaires. Des hémorragies sévères ont été rapportées et peuvent être une cause importante de mortalité.
Diverses lésions cutanées érythémateuses et/ou hémorragiques, parfois localisées aux paumes et plantes, sont des manifestations courantes et leur sévérité suit l’activité de la maladieGan GG Pasagna JF Eow GI Nadarajan VS . Chronic Neutrophilic Leukaemia. Singapore Med J (2007) 48(3):e74-6..
Malgré la neutrophilie, les patients atteints de leucémie neutrophile chronique sont exposés à des infections sévères, parfois causées par des agents opportunistes (mycobactéries, champignons). Certains patients se présentent avec une infection grave pouvant évoluer vers un choc septiqueSugino K Gocho K Ota H Kobayashi M Sano G Isobe K et al . Miliary Tuberculosis Associated With Chronic Neutrophilic Leukemia. Intern Med (2009) 48(15):1283–7. doi: 10.2169/internalmedicine.48.2080. Les infections récurrentes au cours de l’évolution représentent également une cause fréquente de décès. Dans ce contexte, le diagnostic de leucémie neutrophile chronique peut être occulté par la présence concomitante d’une infection sévère responsable d’une leucocytose importante.
L’hépatosplénomégalie est fréquente : une splénomégalie est rapportée chez environ 40 % des patients au moment du diagnostic, généralement de grade léger à modéré, mais qui tend à s’accentuer au fil du temps et peut devenir massive chez de nombreux patients, nécessitant rarement une splénectomie palliative. L’hépatomégalie est moins fréquente et moins marquée ; l’adénopathie reste inhabituelle, bien que des biopsies ganglionnaires aient parfois révélé une infiltration neutrophilique. Des thromboses ne sont pas inhabituelles.
Résultats de laboratoire
Examen du sang périphérique L'examen du sang périphérique montre une leucocytose neutrophile persistante, avec environ 80 à 95 % des leucocytes comptés représentant des neutrophiles matures ou des formes en bandes. Notamment, la leucémie chronique à neutrophiles. se distingue par l’absence de monocytose, éosinophilie ou basophilie. Dans certains cas, la leucocytose peut être très importante, dépassant 100 × 10⁹/L et atteignant jusqu’à 500 × 10⁹/L. Les neutrophiles apparaissent morphologiquement normaux en microscopie optique et électronique, avec des granulations primaires et secondaires abondantes dans la majorité des cas . La découverte d'une dysgranulopoïèse est incompatible avec le diagnostic de leucémie neutrophile chronique.
Les neutrophiles des patients atteints de leucémie chronique à neutrophiles. présentent généralement un phénotype activé, mais montrent également plusieurs anomalies fonctionnelles et une viabilité réduite en conditions de stress. L’équipement enzymatique des neutrophiles est normal, comme le révèlent les colorations cytochimiques appropriées : la myéloperoxydase et la phosphatase alcaline leucocytaire sont fortement positives, cette dernière permettant de distinguer la leucémie chronique à neutrophiles. de la leucémie myéloïde chronique BCR::ABL positif, où la phosphatase alcaline leucocytaire est très faible ou absente .
Une anémie légère à modérée, le plus souvent normochrome-normocytaire, est fréquente et présente les caractéristiques de l’anémie des maladies chroniques . Des cas d’anémie macrocytaire ont aussi été décrits, malgré des taux sériques très élevés de vitamine B12, reflétant une dyserythropoïèse sous-jacente, avec altération de la formation des colonies érythroblastiques.
La numération plaquettaire peut être normale, réduite ou plus rarement augmentée. Morphologiquement, les plaquettes sont généralement normales, mais des plaquettes géantes ou faiblement granuleuses, évoquant un trouble du pool de stockage, ont été observées. Une thrombocytopénie progressive peut signaler une transformation vers une leucémie myéloïde aiguë. Rarement, des globules rouges nucléés et des sidéroblastes en anneau ont été identifiés.
Examen de la moelle osseuse L'examen de la moelle osseuse montre une néoplasie myéloproliférative, avec une cellularité proche de 100 %, disparition de la graisse médullaire et hyperplasie granulocytaire extrême sans arrêt de maturation. L’absence de monocytose, de précurseurs monocytes et de basophilie est constante. Le rapport myéloïde/érythroïde est généralement supérieur à 10, les blastes n’étant augmentés qu’en phase accélérée ou lors de transformation en leucémie myéloïde aiguë.
L’hyperplasie mégacaryocytaire est fréquente, les mégacaryocytes étant morphologiquement normaux, matures et hyper-lobulés. La dysplasie mégacaryocytaire est absente ou minimale.
Séquençage de l'ADN Le séquençage de l'ADN révèle la mutation caractéristique : une cytosine a été remplacée par une thymine à la base, ce qui a provoque le remplacement de l’acide aminé thréonine par de l’isoleucine
Physiopathogenèse
Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), une cytokine principalement produite par les cellules endothéliales, les fibroblastes et les macrophages, est le principal régulateur de la granulopoïèse basale et de la granulopoïèse d’urgence. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes est essentiel pour l’engagement des cellules myéloïdes vers la différenciation granulocytaire ; parallèlement, il accélère la maturation des métamyélocytes en neutrophiles matures, prolonge la survie des neutrophiles et de leurs progéniteurs, et renforce les fonctions neutrophiliques .
Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes agit en se liant à son récepteur, CSF3R, présent sur les cellules myéloïdes. Ce récepteur est constitué d’une seule chaîne polypeptidique présentant une forte homologie avec d’autres récepteurs de cytokines. Le domaine extracellulaire de CSF3R comprend un domaine de type immunoglobuline (IgG), suivi d’un domaine d’homologie des récepteurs de cytokines et de trois domaines fibronectine III, qui jouent un rôle crucial dans l’activation du récepteur. Le domaine intracellulaire contient deux motifs proximaux, Box 1 et Box 2, essentiels pour la transduction du signal, car ils interagissent avec JAK, tandis que le domaine distal C-terminal régule la différenciation et la transduction des signaux phagocytaires dans les neutrophiles matures. Le domaine C-terminal contient également Box 3, qui agit comme régulateur négatif de la signalisation G-CSF .
Pronostic La survie globale des patients est généralement courte. La survie médiane était de 23,5 mois ; les causes de décès comprenaient les hémorragies intracrâniennes, la progression de la maladie, les infections et la transformation leucémique . Une transformation vers une leucémie aiguë myéloïde survient dans environ 16 % des cas, après une médiane de 21 mois d’évolution. De façon plus inhabituelle, des cas de transformation vers leucémie myélomonocytaire chronique ont également été rapportés . Étant donné la rareté de la maladie, les données sur les facteurs pronostiques demeurent limitées. La Mayo Clinic a proposé un score pronostique intégrant trois variables : thrombopénie <160 × 10⁹/L (2 points), leucocytose >60 × 10⁹/L (1 point), mutation d’ASXL1 (1 point). Une stratification en deux groupes de risque a ainsi été proposée : bas risque (0–1 point) et haut risque (2–4 points), montrant une différence significative de survie globale (non atteinte pour le bas risque vs. 22,4 mois pour le haut risque) .
Prise en charge En raison de son extrême rareté, il n’existe aucun standard thérapeutique validé pour la leucémie chronique à neutrophiles. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques demeure à ce jour la seule approche curative. Les traitements conventionnels visent surtout à contrôler la masse tumorale et la symptomatologie, sans impact démontré sur l’histoire naturelle de la maladie ni sur la survie globale. Le développement de traitements potentiellement modificateurs de l’évolution représente donc un besoin médical majeur. Les options thérapeutiques actuellement utilisées comprennent :agents cytoréducteurs tels que l’hydroxyurée,interférons,inhibiteurs de JAK et inhibiteurs de tyrosine kinase,et, dans les cas éligibles, l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
Sources