La famille des cytokines du facteur de croissance transformant bêta (transforming growth factor β TGF-β) se distingue, dans le développement, l’homéostasie et la réparation des tissus reposent sur la multipotence et la capacité proliférative de rares populations de cellules progénitrices et de leur descendance, sur le soutien des cellules voisines, sur la surveillance du système immunitaire et sur l’apport de signaux puissants, comme la plus pléiotrope de ces sources de signaux et, souvent, également comme la plus dominante. La découverte du TGF-β1 et l’élucidation de sa voie de signalisation, depuis les récepteurs membranaires jusqu’aux gènes cibles, ont permis de préciser la biologie de ces facteurs, les bases structurelles de la signalisation TGF-β, la nature contextuelle des effets du TGF-β, ainsi que la manière dont des maladies congénitales du squelette, du tissu conjonctif et du système cardiovasculaire, ainsi que l’inflammation chronique, la fibrose et le cancer, résultent de dysfonctionnements de cette voie. Introduction Parmi la pléthore d’effets du TGF-β sur différents types cellulaires et environnements tissulaires, certains concernent le contrôle de la croissance, allant de l’inhibition de la prolifération via des inhibiteurs du cycle cellulaire dans les cellules épithéliales et hématopoïétiques, à la stimulation de la prolifération des fibroblastes par la libération de mitogènes. D’autres effets du TGF-β sont liés à la régulation de la plasticité phénotypique par l’intermédiaire de modifications chromatiniennes à l’échelle du génome, qui modifient l’état développemental et le paysage transcriptionnel d’une cellule. Parmi les exemples figurent la régulation de la pluripotence dans les cellules souches, les transitions phénotypiques mésenchymateuses dans les progéniteurs épithéliaux et endothéliaux, la migration et la formation d’axones dans les neurones, ainsi que la différenciation dans les lignées mésenchymateuses, hématopoïétiques et épithéliales. Le TGF-β est également un puissant signal fibrogénique pour les fibroblastes, le tissu conjonctif et les cellules épithéliales, les incitant à produire et remodeler la matrice extracellulaire (MEC). En tant que régulateur clé de la tolérance immunitaire et suppresseur de l’inflammation, le TGF-β limite de multiples fonctions des systèmes immunitaires adaptatif et inné. La nature pléiotrope du TGF-β le distingue des effecteurs WNT, Hedgehog, Notch et des tyrosine kinases, qui agissent principalement pour promouvoir une croissance tissulaire organisée.
Notamment, le TGF-β déclenche ces effets variés via un récepteur membranaire commun et un ensemble commun de facteurs de transcription SMAD. Bien que l’activité de signalisation de la voie TGF-β détermine la force et la durée d’une réponse, la nature de cette réponse dépend de déterminants contextuels tels que le type et l’état développemental de la cellule cible, ainsi que la présence de signaux modifiant la réponse. En raison de ces variables, le TGF-β peut avoir des effets divers, parfois opposés. Par exemple, le TGF-β peut agir comme un garant de l’homéostasie dans un épithélium sain, comme un signal apoptotique dans des cellules pré-malignes apparaissant dans ce tissu, et comme un agoniste de la progression tumorale dans des cellules carcinomateuses qui contournent cet effet suppresseur de tumeur.
Les rôles opposés du TGF-β en tant que gardien de l’homéostasie et initiateur de la pathogenèse ont déconcerté les biologistes et l’industrie pharmaceutique, valant au TGF-β des épithètes telles que « couteau suisse des cytokines » et « facteur de croissance Jekyll et Hyde ». Cependant, considérés dans leur ensemble, les effets disparates du TGF-β remplissent un objectif commun : équilibrer l’homéostasie et la réparation des lésions. Trois types cellulaires — les cellules épithéliales, les cellules immunitaires et les fibroblastes tissulaires — sont des cibles centrales du TGF-β dans cette fonction globale, ainsi que dans les maladies les plus courantes liées au TGF-β : l’inflammation chronique, la fibrose et le cancer.
Les tissus conjonctifs, le muscle squelettique, le muscle lisse et les cellules endothéliales sont également très sensibles au TGF-β, comme le démontrent les conséquences des dysfonctionnements de TGF-β dans ces tissus. Pourtant, dans l’ensemble, c’est le tissu entier, plus que n’importe lequel de ses types cellulaires constitutifs, qui est la véritable cible du système TGF-β, et la préservation de l’intégrité tissulaire représente le résultat ultime des réponses multicellulaires au TGF-β.
Famille du facteur de croissance transformant bêta
La famille des cytokines TGF-β comprend deux sous-familles, définies selon des critères structuraux et biologiques Chez les mammifères, la sous-famille TGF-β/Nodal regroupe TGF-β1, TGF-β2 et TGF-β3 (collectivement appelés TGF-β), nodal, quatre activines et cinq facteurs de croissance et de différenciation (GDF). Elle comprend également le ligand antagoniste inhibine, qui bloque les récepteurs de l’activine, ainsi que Lefty1 et Lefty2, qui bloquent les co-récepteurs de Nodal. La sous-famille des protéines morphogénétiques osseuses (BMP) comprend onze protéines morphogénétiques osseuses, quatre facteurs de croissance et de différenciation et l’hormone anti-müllérienne. La protéine morphogénétique osseuse est un antagoniste des récepteurs des protéines morphogénétiques osseuses. Les membres des deux sous-familles exercent des effets pléiotropes au cours du développement et dans les tissus adultes, bien que Nodal et l’hormone anti-müllérienne ne participent qu’à quelques rôles critiques, principalement durant le développement.
Les trois isoformes de TGF-β sont produites par de nombreux types cellulaires. Chaque isoforme est synthétisée sous forme de précurseur dimérique lié par des ponts disulfure, lequel est clivé par l’endoprotéase furine dans l’appareil de Golgi. La portion N-terminale clivée du précurseur est appelée peptide associé à la latence (LAP), tandis que le domaine dimérique C-terminal constitue la cytokine TGF-β mature.
Trois ponts disulfure intrachaînes au sein de chaque monomère de TGF-β forment un « nœud de cystine » structurellement compact et très stable, avec des boucles flexibles en saillie qui interagissent avec les récepteurs et les régulateurs du ligand. Après le clivage, le TGF-β reste associé de façon non covalente au peptide associé à la latence , et de multiples contacts avec le peptide associé à la latence masquent les sites de liaison aux récepteurs du TGF-β. Dans la plupart des cellules, ce complexe, appelé « petit complexe latent du TGF-β », est lié par des ponts disulfure à l’une des trois protéines de liaison latente du TGF-β (LTBP 1, 3 et 4) ou, dans certaines cellules, à des protéines transmembranaires contenant des motifs riches en leucines (LRRC32), également appelées GARP (glycoprotein A repetitions predominant protein) ou LRRC33. Après sécrétion, les protéines de liaison latente se lient à la matrice extracellulaire et peuvent être réticulées de manière covalente à la fibronectine par des transglutaminases tissulaires. GARP/LRRC32 et LRRC33 ancrent le TGF-β latent à la surface de la cellule qui le synthétise. +Famille du facteur de croissance transformant bêtaLigandRécepteur IRécepteur IICo-récepteurSMADTGF-β1TGFBR1TGFBR2betaglycanSMAD2/3TGF-β2TGFBR1TGFBR2betaglycanSMAD2/3TGF-β3TGFBR1TGFBR2betaglycanSMAD2/3Activine AACVR1B, ACVR1CACVR2A, ACVR2B -SMAD2/3Activine BACVR1B, ACVR1CACVR2A, ACVR2B -SMAD2/3Activine CACVR1B, ACVR1CACVR2A, ACVR2B -SMAD2/3Activine EACVR1B, ACVR1CACVR2B -SMAD2/3NodalACVR1B, ACVR1CACVR2A, ACVR2Bcripto, crypticSMAD2/3GDF1ACVR1B, ACVR1CACVR2A, ACVR2Bcripto, crypticSMAD2/3GDF3ACVR1B, ACVR1CACVR2A, ACVR2Bcripto, crypticSMAD2/3GDF8/MyostatineACVR1B, ACVR1CACVR2A -SMAD2/3GDF9ACVR1BBMPR2 -SMAD2/3GDF11ACVR1B, TGFBR1ACVR2A, ACVR2B -SMAD2/3Inhibine -ACVR2Abetaglycan -Lefty-1 - -cripto, cryptic -Lefty-2 - -cripto, cryptic -BMP2BMPR1A, BMPR1BACVR2A, ACVR2B, BMPR2RGMSMAD1/5BMP4BMPR1A, BMPR1BACVR2A, ACVR2B, BMPR2 -SMAD1/5BMP5ACVR1A, BMPR1A, BMPR1BACVR2A, ACVR2B, BMPR2 -SMAD1/5BMP6ACVR1A, BMPR1A, BMPR1BACVR2A, ACVR2B, BMPR2RGMSMAD1/5BMP7ACVR1A, BMPR1A, BMPR1BACVR2A, ACVR2B, BMPR2 -SMAD1/5BMP8ACVR1A, BMPR1A, BMPR1BACVR2A, ACVR2B, BMPR2 -SMAD1/5BPM8BBMPR1A, BMPR1BACVR2A, BMPR2 -SMAD1/5BMP9/GDF2ACVRL1ACVR2, BMPR2endoglineSMAD1/5BMP10ACVRL1ACVR2, BMPR2endoglineSMAD1/5BMP15BMPR1BBMPR2 -SMAD1/5GDF5BMPR1A, BMPR1BACVR2, ACVR2B, BMPR2 -SMAD1/5GDF6BMPR1A, BMPR1BACVR2, ACVR2B, BMPR2 -SMAD1/5GDF7BMPR1A, BMPR1BACVR2, ACVR2B, BMPR2 -SMAD1/5GDF10BMPR1A, BMPR1BACVR2, ACVR2B, BMPR2 -SMAD1/5Hormone anti-mulérienneACVR1A, BMPR1AAMHR2 -SMAD1/5BMP3 -ACVR2B - -
Tous les autres membres de la famille TGF-β sont également des dimères, liés par des ponts disulfure dans la plupart des cas, et synthétisés comme la portion C-terminale d’un précurseur. Les homodimères constituent les formes prédominantes, mais des hétérodimères naturels tels que TGF-β1.2, l’activine AB, et BMP2.7 diversifient encore davantage la famille. Les cellules peuvent détecter et intégrer simultanément des signaux provenant de plusieurs membres de la famille TGF-β et de leurs récepteurs. Les formes latentes, comme celles du TGF-β, ne sont connues que pour quelques membres de la famille. Cependant, plusieurs familles de molécules sécrétoires se lient aux BMP et aux activines afin de soustraire ces ligands aux récepteurs membranaires.
Étapes essentielles de l’activation du TGF-β Étant donné que l’association entre le TGF-β natif et la peptide associé à la latence est non covalente, le TGF-β peut être activé in vitro par la chaleur et des pH extrêmes. Cependant, aucune donnée convaincante n’implique des variations de température ou de pH comme activateurs du TGF-β in vivo. Le peptide associé à la latence présente des sites de clivage potentiels pour des protéases susceptibles de libérer le TGF-β actif, et diverses sérine-protéases ainsi que des métalloprotéinases matricielles peuvent activer le TGF-β in vitro. Mais la pertinence fonctionnelle in vivo de l’activation protéolytique du TGF-β demeure incertaine.
La protéine de la matrice extracellulaire thrombospondine 1 (TSP1) contient une séquence peptidique exposée (KRFK) capable de se lier à une séquence conservée (LSKL) du peptide associé à la latence des trois isoformes du TGF-β. Cette interaction perturbe l’association du peptide associé à la latence avec le TGF-β retenu. Les souris dépourvues de TSP1 manifestent certains phénotypes des souris déficientes en TGF-β1, notamment une inflammation et une hyperplasie épithéliale dans de multiples organes. La matrice extracellulaire thrombospondine 1 issue des monocytes infiltrants est un médiateur important de l’activation du TGF-β lors de l'hypertension artérielle pulmonaire induite par la schistosomiase.
Rôle des intégrines L’intégrine αvβ6 est fortement induite dans les cellules épithéliales de plusieurs organes lors de lésions tissulaires et d’inflammation. Les cellules exprimant αvβ6 peuvent activer TGF-β1 et TGF-β3 en se liant à la séquence Arg-Gly-Asp présente dans une boucle exposée de leur LAP. L’intégrine αvβ8, exprimée notamment par les cellules neuroépithéliales, les astrocytes, et certains sous-ensembles de cellules myéloïdes, lymphocytes T, cellules épithéliales et fibroblastes, se lie au même motif Arg-Gly-Asp et peut également activer le TGF-β1.
Les intégrines αvβ6 et αvβ8 sont essentielles pour de nombreux rôles développementaux et homéostatiques du TGF-β1, comme le montre l’introduction d’une mutation ponctuelle dans TGF-β1 empêchant la liaison à ces intégrines. L’administration d’un anticorps bloquant αvβ6 aboutit à une inflammation multiviscérale sévère et une fente palatine chez les souris.