La décidualisation est la transformation de l'endomètre et de ses cellules (fibroblastes du stroma endométrial et de cellules d'origine non sanguine venant de la moelle osseuse) déclenché par l'ovulation, un processus dépendant de la progestérone qui fait suite à une prolifération rapide dépendante des œstrogènes dans le but de préparer l'endomètre pour recevoir l’œuf issu de la fécondation.
Durant la fenêtre d’implantation qui commence 4 jours après l'ovulation, les fibroblastes se différencient en sous-populations fonctionnellement distinctes. Les cellules déciduales anti-inflammatoires, dépendantes de la progestérone, forment une matrice robuste qui accueille l’œuf, tandis que d'autre cellules, résistantes à la progestérone, ont un profil inflammatoire. Pour remplir ces fonctions, chaque sous-population déciduale interagit avec des cellules de l’immunité innée : les cellules déciduales anti-inflammatoires s’associent aux cellules tueuses naturelles utérines pour éliminer les cellules résistantes à la progestérone, tandis que les cellules résistantes à la progestérone recrutent des neutrophiles et des macrophages.
La transformation réussie de l’endomètre après l'ovulation, apte à recevoir l’œuf, nécessite une action continue de la progestérone mais aussi la prédominance des cellules déciduales dépendantes de la progestérone sur les cellules déciduales résistantes à la progestérone, favorisée par le recrutement et la différenciation des lymphocytes NK circulantes et de progéniteurs déciduales dérivés de la moelle osseuse.
Des avancées majeures dans la compréhension de ce processus ont émergé d’une reconstitution simplifiée de la voie déciduale dans des cellules stromales endométriales primaires cultivées, à l’aide de la transcriptomique unicellulaire permettant de mieux comprendre les anomalies de la décidualisation responsables de fausses couches précoces.
Introduction L' aptitude de l’endomètre humain à alterner les états et fonctions lors du cycle menstruel façon cyclique n’est partagée que par un petit nombre d’autres mammifères menstruants, notamment les primates supérieurs, certaines espèces de chauves-souris et la musaraigne-éléphant. Les mammifères menstruants partagent également plusieurs autres caractéristiques reproductives, telles une ovulation spontanée, un placenta hémochorial caractérisé par une invasion profonde des artères maternelles par le trophoblaste placentaire et la naissance d’un seul ou de deux descendants bien développés par grossesse. En outre, trois caractéristiques distinctes distinguent l’endomètre non gravide des espèces menstruantes de celui des autres mammifères : une prolifération et une croissance tissulaire rapides, l’accumulation de lymphocytes tueurs naturels utérins et la décidualisation spontanée des cellules stromales.
La décidualisation des cellules stromales endométriales est un programme de différenciation en plusieurs étapes qui débute par une réponse aiguë au stress cellulaire, conservée au cours de l’évolution, et qui aboutit, après plusieurs jours, à l’émergence de cellules déciduales spécialisées. Au cours de la grossesse, les cellules déciduales coopèrent avec les cellules immunitaires locales pour former un tissu spécialisée permettant une invasion trophoblastique contrôlée et la formation du placenta. La décidualisation se produit chez toutes les espèces de mammifères dont l’implantation implique la rupture de l’épithélium endométrial luminal par le conceptus, mais l’ampleur de la réaction déciduale varie considérablement et est corrélée à la profondeur de l’invasion trophoblastique propre à chaque espèce.
Chez la plupart des mammifères, la décidualisation et l’accumulation des lymphocytes NK dépendent de signaux émis par l’embryon en cours d’implantation. Toutefois, chez les espèces menstruantes, ces deux processus sont initiés à chaque cycle, indépendamment de la présence d’un embryon implanté.
Ce passage d’un contrôle embryonnaire à un contrôle maternel du processus décidual explique non seulement l’évolution de la menstruation, mais confère également à l’endomètre un mécanisme robuste permettant de rejeter les embryons de faible qualité. Dans l’endomètre humain, la réponse initiale de stress déciduale coïncide avec l’ouverture de la fenêtre d’implantation, tandis que l’émergence de cellules déciduales morphologiquement différenciées, caractérisées par un cytoplasme abondant et des noyaux élargis, annonce la fermeture de la fenêtre d’implantation de quatre jours.
L’endomètre est souvent considéré comme un tissu effecteur exclusivement soumis aux variations de la production ovarienne d’œstrogènes et de progestérone et, par conséquent, capable de se reproduire à l’identique d’un cycle à l’autre. La découverte que la régénération endométriale et l’homéostasie tissulaire dépendent de manière cruciale de cellules progénitrices non hématopoïétiques dérivées de la moelle osseuse et de cellules de l’immunité innée a largement fait voler en éclats cette conception historique. De plus, de nouvelles technologies, telles que le séquençage de l’ARN à l’échelle de la cellule unique et les modèles d’organoïdes endométriaux, révèlent comment la prolifération dépendante des œstrogènes durant la phase folliculaire contrôle la spécification des cellules épithéliales et stromales endométriales en différentes sous-populations dotées de fonctions distinctes après l’ovulation.
Origine de la décidualisation Un mécanisme majeur à l’origine de la diversité reproductive chez les mammifères implique l’incorporation d’éléments transposables dans les séquences d’ADN régulatrices, conduisant à un remaniement des voies de transduction du signal et des facteurs de transcription) afin d’induire l’expression de nouveaux gènes. Contrairement aux gènes, les éléments transposables sont très variables et souvent spécifiques d’une espèce. La colonisation des génomes des mammifères par MER20, un transposon d’ADN de type « couper-coller », a coïncidé avec l’émergence de la décidualisation et des placentas invasifs. Les éléments MER20 codent 13 % des amplificateurs des gènes ayant acquis une expression dans les cellules déciduales des mammifères euthériens (placentaires), y compris chez les primates supérieurs et l’être humain. L’apparition de la menstruation dans la lignée des primates s’est produite parallèlement à l’intégration génomique de rétrotransposons Alu renfermant un motif triple de liaison aux facteurs de transcription , indiquant que les éléments transposables ont également gouverné l’évolution de la décidualisation spontanée. Sur la base de la transcriptomique comparative, des centaines de gènes ont désormais été identifiés dans l’endomètre gravide comme ayant été gagnés ou perdus au cours des lignées des primates et de l’humainKatelyn Mika, Mirna Marinić, Manvendra Singh, Joanne Muter, Jan Joris Brosens, Vincent J Lynch (2021) Evolutionary transcriptomics implicates new genes and pathways in human pregnancy and adverse pregnancy outcomes https://doi.org/10.7554/eLife.69584
. Des données récentes suggèrent que les gènes déciduales recrutés récemment dans la lignée humaine jouent un rôle disproportionné dans des troubles fréquents de la grossesse, notamment les pertes précoces de grossesse et la naissance prématurée .
Malgré ces adaptations génomiques, les cellules stromales endométriales humaines ne sont pas intrinsèquement capables de se différencier en cellules déciduales. La décidualisation spontanée en réponse aux signaux hormonaux est plutôt une propriété de l’endomètre qui apparaît à un moment donné après la ménarche. Par exemple, l’endomètre de la plupart des fœtus à terme et des nouveau-nés n’est que faiblement prolifératif, malgré une exposition prolongée in utero à des concentrations très élevées d’œstrogènes et de progestérone non liés. Bien que des modifications sécrétoires des glandes endométriales puissent être observées occasionnellement à la naissance, les changements déciduales ou menstruels sont rares. Ces observations issues d’études post-mortem sont corroborées par le fait que les saignements utérins néonataux manifestes, définis comme des saignements de type menstruel déclenchés par une chute rapide des hormones sexuelles circulantes d’origine maternelle, ne concernent que 4 à 5 % des nouveau-nés de sexe féminin au cours de la première semaine de vie. La sensibilité de l’endomètre à la progestérone s’établit après une croissance prolongée de l’utérus dépendante de l’estradiol, qui débute avant le développement mammaire chez les filles prépubères et se poursuit après la ménarche.
La dépendance de la décidualisation spontanée à l’hyperprolifération dépendante de l’estradiol est également manifeste dans l’organisation en couche de ce processus au sein de l’endomètre cyclique. Après les menstruations, la prolifération des cellules épithéliales glandulaires et stromales s’accélère à mesure que l’on s’éloigne de l’interface endomètre–myomètre et atteint un pic au dixième jour du cycle dans le tiers supérieur de la couche endométriale superficielle. Cette réponse proliférative sélective a été associée à la présence d’agrégats lymphoïdes résidant dans la couche endométriale basale, qui sécrètent vraisemblablement de l’interféron gamma, un puissant inhibiteur des réponses aux hormones stéroïdiennes. Ainsi, à mesure que l’endomètre croît au-delà du gradient local d’interféron gamma, la prolifération cellulaire s’accélère rapidement, imposant différents niveaux de stress réplicatif aux cellules individuelles. Après l’élévation post-ovulatoire des taux de progestérone, la prolifération des cellules épithéliales glandulaires diminue d’abord puis cesse complètement, en parallèle avec l’apparition des sécrétions glandulaires apocrines, annonçant le début de la fenêtre d’implantation de la phase lutéaleDallenbach-Hellweg G. The Normal Histology of the Endometrium. Histopathology of the Endometrium. Berlin, Heidelberg: Springer (1981).. Simultanément, les lymphocytes NK utérins s’accumulent, tandis que les cellules stromales à proximité de l’épithélium luminal sortent du cycle cellulaire et entament leur décidualisation. Les péricytes entourant les artérioles spiralées terminales de la couche superficielle subissent également des modifications morphologiques caractéristiques d’une réponse déciduale. Les péricytes sont non seulement différents de leurs homologues stromaux sur les plans biophysique et métabolique, mais ils produisent aussi des sécrétions, riches en chimiokines et cytokines impliquées dans la migration trophoblastique et l’invasion intravasculaire .
Cellules impliquées dans la décidualisation La décidualisation est un processus triphasique qui débute par une réponse inflammatoire aiguë au stress, suivie d’une phase anti-inflammatoire, puis d’un second état inflammatoire irréversible. La réponse déciduale inflammatoire initiale correspond à la fenêtre d’implantation. Au cours des cycles sans conception, la phase déciduale anti-inflammatoire qui s’ensuit est brève, car la diminution des taux de progestérone favorise une transition rapide vers l’état inflammatoire irréversible, lequel précède la menstruation. En revanche, en cas d’implantation embryonnaire réussie, la phase déciduale anti-inflammatoire est considérablement prolongée et maintenue pendant une grande partie de la grossesse, bien que la décidua adopte finalement un état pro-inflammatoire avant l'accouchement.