Le norathyriol, aussi appelé 1,3,6,7-tetrahydroxyxanthone ou mangiféritin, est un composé organique de formule brute C13H8O6. Il s’agit d’un polyphénol de la classe des xanthonoïdes. Le norathyriol est un aglycone de la mangiférine, isolée du mangifera indica. Il est principalement utilisé en médecine chinoise et est étudié pour ses propriétés anti-inflammatoires, antitumorales, anticancéreuses, antidiabétiques et antioxydantes. centré|sans_cadre

Synthèse De nombreuses voies de synthèse ont été développées pour synthétiser le norathyriol. Cependant, la plupart de ces méthodes présentent un faible rendement. De nouvelles voies de synthèse ont été développées, offrant à la fois de meilleurs rendements et des méthodes plus accessibles.

Il a été synthétisé pour la première fois en 1962 à partir de l’acide 2,4,5-trihydrobenzoïque et du phloroglucinol, en présence de ZnCl2 et de POCl3. Toutefois, le rendement de cette synthèse était très faible et le produit obtenu était difficile à isoler et à purifier. En 2011, des scientifiques ont proposé une méthode de synthèse impliquant comme réactifs l’acide 2-bromo-4,5-diméthoxybenzoïque et le 3,5-diméthoxyphénol. Cette synthèse se déroulait en 3 étapes: une condensation de Ullmann, suivie d’une acylation de Friedel-Crafts conduisant à la cyclisation, puis d’une déméthylation complète. Cependant, le rendement global de cette voie de synthèse n’était pas favorable.

Ce n’est que récemment que de nouvelles voies de synthèse ont été mises au point, parmi lesquelles deux présentent un rendement satisfaisant : l'une avec catalyseur et l'autre sans.

Synthèse organique (sans catalyseur) gauche|vignette|606x606px|Réaction bilan du norathyriol (sans catalyseur)

Vers les années 2010, une approche expérimentale permettant la synthèse du norathyriol a été brevetée en Chine. Les réactifs utilisés (l’acide 2-bromo-4,5-diméthoxybenzoïque (1) et le 1,3,5-triméthoxybenzène(2)) lors de la réaction sont facilement accessibles sur le marché, ce qui permet une utilisation de la synthèse à plus grande échelle. La voie de synthèse initiale se déroule en 4 étapes. La première consiste en la condensation de l’acide 2-bromo-4,5-diméthoxybenzoïque (1) avec le 1,3,5-triméthoxybenzène (2) en présence d’un acide de Lewis (BF3), conduisant à la formation du composé 2-bromo-4,5,2′,4′,6′-pentamethoxylbenzophénone (3). La seconde étape correspond à une déméthylation du composé (3) à l’aide de BCl3, permettant d’obtenir le composé 2-bromo-2′-hydroxy-4, 5, 4′, 6′-tetramethoxylbenzophénone (4). Ce dernier subit ensuite une cyclisation douce, en présence de KOH, afin d’obtenir le composé 1,3,6,7-tétraméthoxyxanthone (5). Enfin, une déméthylation complète réalisée dans un excès de chlorhydrate de pyridine conduit au norathyriol (6). La durée totale de la réaction est d'environ 28 heures. droite|sans_cadre|304x304px Des études plus approfondies ont évoqué la possibilité de simplifier cette voie de synthèse en passant directement des composés (1) et (2) au composé (4) grâce à l’introduction d’une déméthylation sélective en présence de BF3, ajoutée en plus de l’acylation. Le composé (4) obtenu subit ensuite une cyclisation qui permettra de former le composé (5), puis une déméthylation finale permettant de former le norathyriol. Cette voie de synthèse d’une durée approximative de 30 heures, brevetée en 2011 permet d’obtenir un rendement global d'environ 70%.

Synthèse organique (avec catalyseur) centré|vignette|723x723px|Réaction bilan du norathyriol (avec catalyseur) droite|sans_cadre|269x269px Une autre voie de synthèse permet de produire le norathyriol (4’) en deux étapes à partir du 4,6-diméthoxy-2-hydroxybenzaldéhyde (1’) et du 4,5-dibromo-1,2-diméthoxybenzène (2’). La première étape consiste à faire réagir ces deux composés en présence de PdCl2(PPh3)2 et de K2CO3, afin d’obtenir le composé 1,3,6,7-tétraméthoxyxanthone (3’). Ce dernier est ensuite complètement déméthylé dans un excès de chlorhydrate de pyridine afin d’obtenir le norathyriol (4’), isolé après recristallisation sous forme de cristaux jaunes. La durée totale de la réaction est de 17 heures et le rendement global est d'environ 36%.

Cette méthode de synthèse avec catalyseur est plus courte, mais présente un rendement inférieur à celui de la synthèse sans catalyseur. Synthèse verte vignette|220x220px|Rhizosphère La voie de synthèse verte repose sur la biotransformation microbienne de la mangiférine. Cette étude met en évidence la capacité d’une souche bactérienne aérobie à rompre la liaison C-glycosidique de la mangiférine pour former le norathyriol.

Grâce à l’incubation, la souche bactérienne SM902 à été isolée à partir d’échantillons de la rhizosphère de Mangifera indica. Elle a été retenue en raison de sa capacité de croissance dans les conditions d'incubation. vignette|Rupture de la mangiférine en norathyriol La formation du norathyriol a été évaluée par spectroscopie d'excitation de photoluminescence, fondée sur les différences de propriétés fluorescentes entre la mangiférine (pic d’émission maximal à 600nm pour une excitation à 405nm) et le norathyriol (pic d’émission maximal à 540nm pour une excitation à 410nm). Le spectre d’émission des produits de la biotransformation a montré un pic dominant à 540nm, caractéristique du norathyriol. Cette identification a été confirmée par chromatographie liquide ultra-performante couplée à une spectrométrie de masse haute résolution (UPLC-ESI-QTOF-MSE)

La transformation est réalisée en milieu aqueux, à température ambiante et sans recours à des acides concentrés. Elle constitue un exemple de production microbienne du norathyriol à partir d’un précurseur naturel.

Propriétés & Applications

Propriétés Anticancéreuses Le norathyriol, avec la mangiférine et la quercétine, fait partie des composés phytochimiques du Mangifera Indica. Lorsque la mangiférine est ingérée par voie orale, elle est métabolisée en norathyriol par les bactéries intestinales.

Des études précliniques ont démontré que le norathyriol affecte la lignée cellulaire cancéreuse MCF-7.

Ces cellules expriment à leur surface deux types de récepteurs d'œstrogènes : ER-α (induisant une réponse proliférative) et ER-β (induisant une réponse antiproliférative). Bien que l'oestrogène se lie aux deux, sa plus forte affinité pour ER-α favorise la croissance tumorale.

Des tests in vitro indiquent que si les trois composés phytochimiques  peuvent se lier à ER-α, seul le norathyriol possède une affinité pour ER-β. En activant ce récepteur, le norathyriol contrebalancerait les effets de la liaison entre l'œstrogène et ER-α. Ces recherches montrent donc que le norathyriol peut freiner la prolifération des cellules cancéreuses et diminuer leur viabilité.

Propriétés Chimio-préventives Le norathyriol peut agir comme agent chimio-préventif pour le cancer de la peau causé par une exposition aux UV.

Les UV activent des récepteurs à la surface de l’épiderme qui forcent les cellules endommagées à survivre et à se diviser au lieu de s’éliminer (voie de signalisation ERK).

Ce mécanisme repose sur la liaison de l’ATP à la kinase ERK2, entraînant une prolifération massive et l’inhibition de l’apoptose. Le norathyriol ayant une structure proche de l'adénine de l’ATP, sera capable de se lier à la kinase ERK2 et l’inhiber. En bloquant cette kinase, la signalisation cellulaire normalement déclenchée par les UV est atténuée.

Le norathyriol apparait donc comme un agent préventif prometteur contre le cancer de la peau en ciblant spécifiquement la voie de signalisation ERK, il peut stopper le processus de cancérogenèse dès ses premières étapes.

Propriétés Antidiabétiques Des études ont été menées sur l’efficacité du norathyriol en tant qu’antibiabétique. Il a été observé que le norathyriol est un excellent inhibiteur de la phosphatase de tyrosine-protéine 1B (PT1B), l’absence de cette protéine dans le corps améliore la résistance à l’insuline. Des tests ont été réalisés sur des souris et il a été conclu que le norathyriol administré par voie orale permettait de prévenir contre l'obésité mais aussi contre l'insulinorésistance causée par les régimes riches en graisses.

Bibliographie

Références