Les souris atteintes d’un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) sont souvent utilisées dans la recherche sur les maladies humaines.
Des cellules immunitaires humaines sont utilisées pour développer des organes lymphoïdes humains chez ces souris immunodéficientes, et de nombreux modèles différents de souris SCID ont été développés.
Ces souris permettent aux chercheurs d’étudier le système immunitaire humain et les maladies humaines dans un modèle animal de petite taille.
Découverte La mutation responsable du déficit immunitaire combiné sévère (SCID) chez la souris a été découverte par Melvin et Gayle Bosma en 1983 dans la lignée de souris CB/17.
Chez ces souris, le SCID est dû à une mutation du gène codant pour la protéine kinase dépendante de l’ADN, sous-unité catalytique (PRKDC), qui joue un rôle dans la réparation des cassures double brin de l’ADN.
Cela a des conséquences sur le développement des récepteurs des lymphocytes B et T, qui dépend de ces cassures double brin et de leur réparation pour permettre le réarrangement des segments V, D, J ou V et J.
Les souris atteintes de SCID possèdent des progéniteurs de lymphocytes, mais ces cellules ne parviennent pas à survivre jusqu’à maturité.
Cela entraîne une absence de lymphocytes B et T dans le thymus et dans les organes lymphoïdes secondaires, tels que la rate et les ganglions lymphatiques.
Certaines souris SCID peuvent produire des monocytes, des granulocytes et des globules rouges à partir des cellules souches hématopoïétiques (CSH) présentes dans leur moelle osseuse.
En raison de leur immunodéficience, les souris SCID meurent souvent jeunes si elles ne sont pas maintenues dans des conditions extrêmement stériles.
L'absence de lymphocytes B fonctionnels entraîne l'incapacité de l'organisme à produire des anticorps. Cette incapacité empêche la plupart des souris SCID de rejeter les tissus non-soi. Certaines souris SCID rejettent les greffes de peau ; il a donc été suggéré que cette maladie résulte d'une mutation transitoire, ce qui signifie que certaines souris atteintes de SCID possèdent en réalité un système immunitaire adaptatif partiellement fonctionnel.
Types Il existe actuellement de nombreux types de souris SCID utilisés par les chercheurs. On peut citer, par exemple, les souris SCID-hu Thy/Liv, auxquelles on a implanté des cellules de thymus et de foie fœtaux humains, les souris hu-SRC-SCID, chez lesquelles on a implanté des cellules souches hématopoïétiques humaines (CSH), et les souris hu-PBL-SCID, chez lesquelles on a injecté des cellules mononucléaires du sang périphérique humain. Chaque lignée de souris possède des cellules fonctionnelles et non fonctionnelles différentes, ce qui la rend adaptée à des expériences spécifiques.
En particulier, il a été observé que les souris SCID portant une mutation supplémentaire du récepteur de l’interleukine-2 (chaîne gamma commune, IL2Rγ) sont capables de mieux accepter la transplantation de cellules souches hématopoïétiques humaines (CSH) et de produire des cellules B et T humaines.
Des études, comme celles menées par Ito et ses collaborateurs, ont montré que les souris SCID IL2Rγ de type diabétique non obèse (NOD) sont encore plus adaptées comme modèles pour les greffes de tissus provenant d’organismes non apparentés, en raison de leur faible taux de rejet des cellules humaines.
Les souris NOD/SCID IL2Rγ ont également été utilisées pour étudier le mélanome humain.
Utilisation dans la recherche Les souris SCID peuvent être utilisées à de nombreuses fins en recherche, notamment pour l'étude de la physiologie et des maladies humaines. L'étude de la physiologie humaine à l'aide de modèles humains est souvent rendue impossible par des contraintes éthiques, un coût financier élevé et la faible disponibilité de ces modèles. De plus, les résultats obtenus à partir d'études de cellules humaines ex vivo peuvent ne pas être représentatifs de leurs fonctions in vivo.. Du fait de leur immunodéficience, les souris SCID peuvent recevoir des cellules souches hématopoïétiques humaines prélevées dans la moelle osseuse ou le thymus. Ceci peut permettre le développement de cellules immunitaires adaptatives humaines, telles que les lymphocytes B et T, chez les souris SCID, et ainsi permettre l'étude ultérieure de cellules humaines in vivo..
Les souris SCID ont permis d'accroître la recherche sur un large éventail de sujets, notamment le développement et la pluripotence des cellules souches hématopoïétiques humaines, les maladies spécifiques à l'homme et leurs interactions avec le système immunitaire humain., la vaccination et le cancer. Les souris SCID possédant des cellules immunitaires humaines sont capables de répondre à des agents pathogènes tels que les virus et de produire des anticorps contre eux, ce qui a permis aux scientifiques de mieux comprendre comment le système immunitaire humain protège contre les infections pathogènes. Par exemple, elles ont été utilisées pour étudier le virus de la dengue et le paludisme, ainsi que pour évaluer l'efficacité des médicaments ciblant ces maladies.
Il est important de noter que l'utilisation de souris SCID comme modèle d'étude du système immunitaire humain a été remise en question. Certaines études suggèrent qu'après un certain temps, les lymphocytes T humains chez ces souris immunodéficientes deviennent anergiques, c'est-à-dire qu'ils ne répondent plus aux stimuli. Ainsi, ces souris peuvent héberger un système immunitaire humain, mais celui-ci pourrait ne pas fonctionner correctement..
Souris SCID et VIH Les souris immunodéficientes présentent un intérêt particulier pour l'étude du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de ses interactions avec l'hôte dans les organes lymphoïdes humains, ainsi que du mode d'action des traitements in vivo.. Bien que le VIH ne puisse normalement pas infecter les souris, des souris SCID ont été utilisées pour étudier le VIH. Avant l'utilisation de souris SCID humanisées, des modèles simiens étaient utilisés pour étudier le VIH en raison de leur similarité génétique avec l'homme. Cependant, compte tenu du statut d'espèce menacée des chimpanzés, du coût de leur entretien et des légères différences entre les interactions entre l'homme et le chimpanzé avec le VIH, les souris humanisées ont été reconnues comme un organisme modèle plus efficace pour l'étude de cette maladie.
Les souris NOD/SCID peuvent recevoir des greffes de foie fœtal humain, d'os, de thymus et de cellules lymphoïdes issues de transfusions sanguines, ce qui induit la formation de cellules immunitaires humaines, telles que les lymphocytes B et T, chez ces souris.. Ces souris sont ensuite infectées par le virus, permettant ainsi aux chercheurs d'étudier comment le VIH attaque les lymphocytes humains et provoque le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) au fil du temps. De plus, les modèles murins humanisés peuvent également être utilisés pour tester des thérapies potentielles contre cette maladie, notamment les thérapies géniques.
Notes et références
Catégorie:Souris de laboratoire