GJB2 (Gap Junction Beta 2) est un gène humain à l'état homozygote situé sur le chromosome 13 codant pour la protéine connexine 26 qui est impliquée dans les jonctions intercellulaires (ou gap junctions) entre les cellules notamment dans la cochlée mais aussi dans la peau, et les yeux.
Nomenclature La désignation GJB2 signifie Gap Junction Protein Beta 2https://www.genenames.org/data/gene-symbol-report/#!/hgnc_id/HGNC:4284, HUGO Gene Nomenclature Committee. Elle provient de la nomenclature officielle des gènes humains établie par l'organisme HGNC (HUGO Gene Nomenclature Committee). Durant les années 1980 et 1990, les chercheurs parlaient principalement et encore de connexine 26, Cx26, ou du gène de la connexine 26 en référence à la protéine qu'il code.
Le gène codant la connexine 26 est désigné officiellement et ultérieurement GJB2 au début des années 1990 pour refléter son appartenance à la famille des protéines des jonctions communicantes (gap junctions) et sa classification dans le sous-groupe beta et fut progressivement adopté par la littérature scientifique.
Historique et découverte du gène GJB2 La découverte du gène GJB2 s'inscrit dans l'essor de la génétique moléculaire de la fin du XXe siècle. Les jonctions communicantes et les connexines ont été identifiées durant les années 1960, 1970 et 1980 par les biologistesGoodenough DA, Paul DL. Gap junctions. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009 Jul;1(1):a002576. doi: 10.1101/cshperspect.a002576. PMID: 20066080; PMCID: PMC2742079..
La littérature scientifique du début des années 1990Hennemann, 1992 chez la souris, Bennett, 1991 sur le foie humain suggère que le gène GJB2 était déjà caractérisé chez l'humain lors de projets de séquençage. Le gène GJB2 aurait été identifié et cartographié chez l’humain pour la première fois en 1990 par WilleckeWillecke, K., Jungbluth, S., Dahl, E., Hennemann, H., Heynkes, R., Grzeschik, K.-H. Six genes of the human connexin gene family coding for gap junctional proteins are assigned to four different human chromosomes. Europ. J. Cell Biol. 53: 275-280, 1990. [PubMed: 1964417, related citations] et Hsieh (1991) aurait relié le gène GJB2 au chromosome 13 chez l'humainHsieh, CL., Kumar, N.M., Gilula, N.B. et al. Distribution of genes for gap junction membrane channel proteins on human and mouse chromosomes. Somat Cell Mol Genet 17, 191–200 (1991). https://doi.org/10.1007/BF01232976, avec une localisation précise en 1996Mignon, C., Fromaget, C., Mattei, M.-G., Gros, D., Yamasaki, H., Mesnil, M. Assignment of connexin 26 (GJB2) and 46 (GJA3) genes to human chromosome 13q11-q12 and mouse chromosome 14D1-E1 by in situ hybridization. Cytogenet. Cell Genet. 72: 185-186, 1996. .
Le gène GJB2 a été identifié chez la souris au niveau ADN et cloné en 1992Hennemann H, Kozjek G, Dahl E, Nicholson B, Willecke K. Molecular cloning of mouse connexins26 and -32: similar genomic organization but distinct promoter sequences of two gap junction genes. Eur J Cell Biol. 1992 Jun;58(1):81-9. PMID: 1322820.. Chez l'humain, la connexine 26 est caractérisée au milieu des années 1990Zhang JT, Nicholson BJ. The topological structure of connexin 26 and its distribution compared to connexin 32 in hepatic gap junctions. J Membr Biol. 1994 Apr;139(1):15-29. doi: 10.1007/BF00232671. PMID: 8071984..
Un tournant majeur est franchi en 1994 lorsqu'une surdité autosomique récessive non syndromique est géo-localisée par l'équipe de Philip Guilford, en collaboration avec des chercheurs de l'Institut Pasteur dirigés par Christine Petit, dans une région spécifique du chromosome 13. Ils définissent ainsi pour la première fois le locus DFNB1P. Guilford et al. A non-syndrome form of neurosensory, recessive deafness maps to the pericentromic region of chromosome 13q Nat. Genet.(1994).
En 1997, le gène GJB2 lui-même est formellement identifié comme gène responsable de la surdité neurosensorielle autosomique récessive liée au locus DFNB1 par des chercheurs britanniquesKelsell, D., Dunlop, J., Stevens, H. et al. Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness. Nature 387, 80–83 (1997). https://doi.org/10.1038/387080a0. La même année, la mutation spécifique 35delG (parfois appelée 30delG dans l'ancienne nomenclature) est identifiée par l'Institut Pasteur comme la cause prépondérante au sein des populations d'origine européenne et et méditerranéenne, ouvrant la voie au diagnostic moléculaire de la surdité d'origine génétique ou congénitaleDenoyelle F, Weil D, Maw MA, Wilcox SA, Lench NJ, Allen-Powell DR, Osborn AH, Dahl HH, Middleton A, Houseman MJ, Dodé C, Marlin S, Boulila-ElGaïed A, Grati M, Ayadi H, BenArab S, Bitoun P, Lina-Granade G, Godet J, Mustapha M, Loiselet J, El-Zir E, Aubois A, Joannard A, Levilliers J, Garabédian EN, Mueller RF, Gardner RJ, Petit C, et al. Prelingual deafness: high prevalence of a 30delG mutation in the connexin 26 gene. Hum Mol Genet. 1997 Nov;6(12):2173-7. doi: 10.1093/hmg/6.12.2173. PMID: 9336442..
En 2002, plus d'une centaine de variants pathogènes du gène GJB2 étaient identifiés dans diverses populations du mondeKenneson, A., Van Naarden Braun, K. & Boyle, C. GJB2 (connexin 26) variants and nonsyndromic sensorineural hearing loss: A HuGE review. Genet Med 4, 258–274 (2002). https://doi.org/10.1097/00125817-200207000-00004.
Structure et caractéristiques du gène
Localisation chromosomique Le gène GJB2 est situé sur le chromosome 13 humain, au niveau du locus cytogénétique 13q12.11., sur le bras long (q) de ce chromosome dans la région 1, bande 2, sous-bande 11 mais localisé dans la région proximale du bras long. Il se trouve à proximité du gène GJB6 qui code la connexine 30 et du gène GJB3GJB2 gap junction protein beta 2 [ Homo sapiens (human), Gene ID: 2706, updated on 30-May-2026, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2706?.
Ses coordonnées génomiques (référence GRCh38) s'étendent approximativement de la paire de bases 20 187 470 à 20 192 938, couvrant une région compacte de 5 468 paires de bases.
Le gène est orienté sur sur le brin complémentaire ou brin négatif (antisens) de l'ADN, sa transcription s'effectue donc dans le sens inverse de la numérotation croissante des positions chromosomiques.
Le gène de GJB2 est situé sur le chromosome 15 chez le rat (Rattus norvegicus). et 14 chez la souris (Mus musculus). La structure du gène reste relativement semblable entre la souris, le rat et l’humain Hennemann et al., 1992, Kiang et al., 1997, Tu et al., 1998b.
Structure du gène et transcription Contrairement à la majorité des gènes humains contenant en moyenne environ 9 exons et 8 introns, le gène GJB2 possède une structure particulièrement simple, partagé avec la majorité des gènes de la famille des connexines :
La taille du gène est relativement petite, environ 5,5 kb (kilobases) pour la séquence codante et est composé de 2 exons, séparés par un unique intron d'environ 3 kilobasesNational Center for Biotechnology Information (NCBI). (2026). GJB2 gap junction protein beta 2 [Homo sapiens (human)]. Gene ID: 2706., seul le deuxième exon est codant (Kiang et al. 1997b). Le deuxième exon codant (environ 588 paires de bases) s'étend sur environ 0,6 kb.
L'exon 1 est entièrement non traduit et s'intègre à la région 5' non traduite (5' UTR). L'exon 2 contient l'intégralité de la phase ouverte de lecture (ORF) d'environ 681 paires de bases, ainsi que la région 3' non traduite (3' UTR).
Cette structure simple rend son analyse moléculaire rapide via le séquençage à haut débit (NGS) ou le séquençage de SangerIossa S, Marciano E, Franzé A. GJB2 gène des mutations dans les maladies de la peau syndromiques avec perte auditive sensorielle. Curr Génomique. 2011 Nov;12(7):475-785. doi: 10.2174/138920211797904098. PMID: 22547955; PMCID: PMC3219843..
Le promoteur de GJB2, situé en amont de l'exon 1, est dépourvu de boîte TATA classique mais s'avère particulièrement riche en îlots CpG. Des études d'accessibilité de la chromatine (ATAC-seq) publiées en 2025 ont permis d'identifier des éléments régulateurs spécifiques (GREs, Gene Regulatory Elements) capables de restreindre ou d'activer l'expression de GJB2 de manière exclusive dans les cellules de soutien de l'oreille interne et les kératinocytes épidermiques.
L'expression du gène est contrôlée par un promoteur situé en amont de l'exon 1, sensible à plusieurs facteurs de transcription, notamment les facteurs de transcription SP1 et SP3Zheng Jin Tu, Rahn Kollander, David T. Kiang, Differential Up-Regulation of Gap Junction Connexin 26 Gene in Mammary and Uterine Tissues: The Role of Sp Transcription Factors, Molecular Endocrinology, Volume 12, Issue 12, 1 December 1998, Pages 1931–1938, https://doi.org/10.1210/mend.12.12.0208.
La protéine Connexine 26 (Cx26)
La protéine codée par GJB2 est la connexine 26 (masse moléculaire d'environ 26 kDa). Elle compte 226 acides aminés.
Six molécules de cette connexine s'assemblent pour former un canal hexamérique appelé connexon. Lorsque le connexon d'une cellule s'aligne et se lie au connexon d'une cellule voisine, ils forment une jonction communicante (gap junction). Ces jonctions peuvent être homomériques (uniquement Cx26) ou hétéromériques (association de Cx26 avec d'autres connexines, comme Cx30 codée par GJB6).
Par exemple, des études ont ainsi suggéré qu’une augmentation compensatrice de Cx46, codée par le gène GJA3, pourrait se produire dans la cochlée en réponse à une carence en connexine 26 lié à des mutations de GJB2
Fonctions physiologiques
Modèle du recyclage du potassium Le gène GJB2 code pour la connexine 26 (Cx26), une protéine essentielle à la formation des jonctions communicantes (ou gap junctions) entre les cellules. Ces jonctions permettent notamment le transport d’ions de potassium et de petites molécules entre les cellules, jouant un rôle clé dans la coordination cellulaire et la transmission de signaux.
Implication dans la cochlée Il est essentiel au maintien de l’équilibre ionique et à la transmission des signaux électriques dans les cellules ciliées externes de la cochlée. Lorsqu'il est muté, il est la cause de surdité congénitale non syndromique.
Ces mutations entraînent une dysfonction des jonctions communicantes, perturbant l’équilibre ionique et provoquant une dégénérescence des cellules ciliées de l’oreille interne.
Rôle dans l'épiderme, la vue La Cx26 s'exprime dans les kératinocytes de la peau, en particulier lors des processus de cicatrisation et de différenciation épidermique, où elle régule la prolifération cellulaire. Mais, certaines mutations conduisent aussi à l’apparition de diverses maladies de l'épiderme.
Cancérogenèse
Le gène GJB2, codant pour la connexin 26 (Cx26) joue un rôle ambivalent dans la cancérogenèse, agissant tantôt comme un frein, tantôt comme un accélérateur du développement tumoral selon le contexte cellulaire et le type de cancer. Les variations ou les expressions du gène GJB2 peut avoir des mécanismes et des effets opposés en cancérogenèse.
Dans certains cancers concernés (de poumon, œsophage, colon), certaines variations ou expressions du GJB2 peuvent influençer le développement du cancer ou l'immunité tumorale et sont une cible prometteuse de médicaments anticancéreux (cancer pour le mélanome ou le pancréas)Jia Y, Guo B, Zhang W, Wang F, Zhang Y, Zhang Q, Li E. Analyse pancancéreuse du rôle pronostique et immunologique de GJB2: une cible potentielle pour la survie et l'immunothérapie. Front Oncol. 2023 Jun 23;13:1110207. doi: 10.3389/fonc.2023.1110207. PMID: 37427102; PMCID: PMC10327570..