La maladie d'Alpers, ou syndrome d'Alpers-Huttenlocher (SAH), est une cérébrohépatopathie et une forme rare et sévère du syndrome de déplétion de l'ADN mitochondrial (ADNmt) chez l'enfant. Elle est due à une mutation du gène POLG, impliqué dans la réplication de l'ADN mitochondrial.
Elle se caractérise par une triade composée de convulsions et de crises d'épilepsie réfractaires, d'une régression progressive du développement et d'une insuffisance hépatique.
La prévalence du SAH est estimée entre 1/150 000 et 1/250 000. La maladie d'Alpers suit un mode de transmission autosomique récessif : cela signifie que l'enfant doit hériter d'une mutation du gène POLG de chacun des parents (qui sont généralement des porteurs sains, asymptomatiques). À chaque grossesse, il y a 25 % de chance que l'enfant soit atteint, 50 % de chance qu'il soit porteur sain et 25 % de chance d'avoir un enfant non porteur.
Description Avant l'apparition de la maladie d'Alpers, l'enfant se développe normalement jusqu'à l'apparition du SAH. C'est dans la majorité des cas, entre 2 et 4 ans, que le SAH se manifeste.
Le plus souvent, la maladie débute par des convulsions myocloniques, tonico-myocloniques ou partielles. Les convulsions évoluent en état de mal épileptique mixte. Les céphalées, troubles de la vision et troubles du mouvement sont aussi des signes fréquemment retrouvés dans la maladie d'Alpers. Suite à cela, de nombreux troubles neurologiques apparaissent, comme un déclin cognitif, des neuropathies périphériques qui sont exacerbées par les pathologies infectieuses, et des ataxies cérébelleuses.
La maladie hépatique évolue souvent de manière plus insidieuse, se manifestant lors des exacerbations. Chez certains patients, au contraire, elle peut être le premier signe clinique. L'acide valproïque est contre-indiqué car, il aggrave ou déclenche de manière explosive l'insuffisance hépatique du patient, en effet, 50% des insuffisances hépatiques lors d'un SAH sont associées à la prise d'acide valproïque.
L'évolution se fait par poussée entrecoupée de rémission partielle. Pendant les manifestations de la maladie, les manifestations cliniques chez le patient incluent de la somnolence, de l'irritabilité, des pertes de vision, difficulté de concentration et trouble mnésique, des troubles gastrointestinaux (dysmotilité intestinale, dysphagie…), des cardiomyopathies, une perte des capacités de langage, une démence. À l'IRM cérébral, on observe aussi une atrophie cérébrale.
L'évolution est marquée par des poussées aiguës successives, au cours desquelles l'épilepsie devient progressivement réfractaire au traitement.
Physiopathologie Le SAH est une maladie mitochondriale causée par des mutations du gène POLG situé sur le chromosome 15. Ce gène code pour l'ADN polymérase gamma, une enzyme indispensable à la réplication de l'ADN mitochondrial.
La mutation du gène POLG entraîne une déplétion de l'ADN mitochondrial dans les cellules. Elle provoque un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale, entraînant un déficit d'ATP. Les effets de ce déficit sont particulièrement marqués dans les organes à forte demande énergétique tels que le cerveau et le foie.
Cette carence énergétique conduit à la mort des cellules par apoptose, à l'origine de l'atrophie cérébrale et de l'insuffisance hépatique.
La maladie d'Alpers appartient à un spectre de pathologies liées à la mutation du gène POLG, elle en constitue l'une des formes les plus sévères et les plus précoces.
Diagnostic Le diagnostic d'un SAH est très difficile à poser car au début de la pathologie les symptômes peuvent être très variés et non spécifiques
Le diagnostic repose sur des associations de signes cliniques et des données biologiques :
À un stade avancé, une atrophie cortico-sous-corticale est observée à l'IRM cérébrale. Des lésions asymétriques et extensives en imagerie de diffusion un état de mal épileptique mixte quasi constant ou des décharges électriques atypiques asymétriques dans le lobe occipital à l'EEG une déplétion d'ADN mitochondrial dans les tissus hépatique, musculaire et cérébraux Une hyperprotéinorarchie dans l'analyse du LCR Le bilan hépatique révèle un taux de transaminase élevé
Le diagnostic est confirmé par un test génétique révélant une mutation du gène POLG. Un diagnostic prénatal peut être proposé.
Traitements Il n'existe pas à ce jour de traitement curatif pour la maladie d'Alpers, la prise en charge est uniquement symptomatique.
Les traitements symptomatiques reposent sur des antiépileptiques (sauf l'acide valproïque, formellement contre-indiqué). Les benzodiazépines peuvent être utilisées bien que leur efficacité diminue rapidement. Une prise en charge pluridisciplinaire est recommandée pour gérer certains symptômes,comme l'orthophonie si le patient a des troubles du langage, de la kinésithérapie pour améliorer le tonus musculaire, la mise en place de sonde nasogastrique en cas de dysphagie et la ventilation artificielle en cas d'insuffisance respiratoire
Les transplantations hépatiques sont contre-indiquées dans le SAH car le décès est lié a une encéphalopathie progressive invariablement fatale.
Pronostic Le pronostic du patient atteint de la maladie d'Alpers est sévère, en effet, la majorité des patients décède entre 2 et 15 ans.
Références
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