La clozapine est un médicament faisant partie de la famille clinique des antipsychotiques de seconde génération (dits atypiques), dérivé de la . Elle lutte ainsi contre les symptômes des psychoses, un trouble psychiatrique sévère affectant la perception de la réalité, notamment par la survenue d'hallucinations, et pouvant causer des délires.. Elle est utilisée principalement dans le traitement de la schizophrénie pharmacorésistante, mais également dans le traitement des troubles bipolaires et les troubles psychotiques liés à la maladie de Parkinson. Elle a aussi été testée pour plusieurs autres pathologies neuropsychiatriques, comme le trouble borderline, le trouble schizo-affectif ou encore le trouble de stress post-traumatique, avec plus ou moins de succès.
Son mécanisme d'action s'explique par son statut en tant qu'antagoniste dopaminergique, mais également en tant qu'antagoniste des récepteurs sérotoninergiques, cholinergiques, gabaergiques et histaminiques..
Découverte dans les années 1950, il s'agit du premier antipsychotique atypique. Elle est utilisée dans les années 1970 mais entraîne des agranulocytoses mortelles chez huit patients, justifiant un retrait du marché. Un regain d'intérêt à la fin des années 1980 permet un grand retour de cette molécule, sous étroite surveillance pour limiter le risque d'effet indésirable et surtout d'agranulocytose. Dû à son efficacité bien supérieure aux autres antipsychotiques pour la schizophrénie, elle est généralement considérée comme le traitement de référence des schizophrénies pharmacorésistantes.
La mesure de la concentration plasmatique de la clozapine est la clozapinémie. Son résultat est généralement donné en ng/mL..
La clozapine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé, sur la liste complémentaire, signifiant qu'elle nécessite un suivi particulier nécessitant une formation spécifique des professionnels de santé..
Les principales complications graves car mortelles sont : l'agranulocytose et le syndrome d'Ogilvie, voir paragraphe "effet secondaire".
Indication Schizophrénie La clozapine est le traitement de référence des schizophrénies pharmacorésistantes.
Ses effets indésirables pouvant être sévère, principalement l'agranulocytose, elle n'est jamais le traitement de première intention de la schizophrénie. La clozapine est donc utilisée en seconde intention pour des patients dont la schizophrénie n'a pas été traitée avec succès par d'autres antipsychotiques. En effet, des patients ne répondant à aucun autre traitement de la schizophrénie peuvent répondre à la clozapine. Par exemple, dans une étude chez des patients n'ayant pas eu d'amélioration des symptômes avec l'halopéridol, 8% seulement ont répondu à la chlorpromazine (le premier antipsychotique synthétisé), alors que 30% ont répondu favorablement à la clozapine. Elle permet ainsi de traiter des patients qui serait autrement en impasse thérapeutique.
En France, la clozapine dispose d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour "le traitement des patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger"..
Rapport bénéfice-risque Malgré ces effets secondaires, la clozapine a une balance bénéfice-risque très favorable. Elle est l'antipsychotique qui est associé à la plus faible mortalité (avec un suivi adapté) chez la population schizophrène Jari Tiihonen, Jouko Lönnqvist « 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study) » Lancet 2009;374(9690):620-7. du fait d'une très forte réduction du suicide. Cet effet est dû notamment à la faible incidence de l'akathisie sous clozapine et à la réduction très importante de l'impulsivité et des idées suicidaires.
Cette faible mortalité amène des chercheurs à demander une plus large prescription de la clozapine voire à un assouplissement de règles de prescription de la clozapine (en maintenant l'étroite surveillance sanguine) car cette molécule est particulièrement efficace pour le traitement de la schizophrénie.
La clozapine améliore sensiblement les symptômes négatifs des psychoses et les cadres rebelles aux autres neuroleptiques. Elle améliore la fluidité verbale, la mémoire immédiate et différée et d'autres fonctions du lobe frontal chez les schizophrènes.
Par sa faible affinité D/D, la clozapine n'induit pratiquement pas de symptômes extra-pyramidaux, même à doses relativement élevées, ce qui en fait une option pour le traitement d'une schizophrénie associée à un parkinsonisme.. Elle est à faible risque de dyskinésies tardives. Cela est d'autant plus important car ces effets diminuent fortement la qualité de vie du patient et peut favoriser le risque suicidaire.
Alternatives Lorsque la clozapine n'est pas tolérée ou est refusée, il existe quelques alternatives pour traiter la schizophrénie pharmacorésistante.. L'électroconvulsivothérapie (ECT) combinée à un antipsychotique est plus efficace qu'un traitement par antipsychotique seul, et une étude de 2022 a même trouvé une supériorité de l'électroconvulsivothérapie par rapport à la clozapine. Les ECT combinés à la clozapine sont également plus efficaces que la clozapine seule et peuvent être une opportunités chez des patients résistants à la clozapine seule. L'utilisation de stimulation magnétique transcrânienne (rTMS) est également possible, avec des résultats mixtes selon les études, où elle semblerait améliorer uniquement sur les symptômes négatifs de la schizophrénie. La rTMS semblerait même aggraver les symptômes positifs de la schizophrénie. L’utilisation de molécules ne faisant pas partie de la classe des antipsychotiques est également envisageable, avec une introduction de lamotrigine ou de topiramate qui ont fait quelques preuves dans le traitement de la schizophrénie.
Trouble de l'humeur bipolaire La clozapine est utilisée dans le traitement de certains troubles bipolaires pharmacorésistants, souvent en dernière intention, ainsi que dans les troubles bipolaires avec phases maniaques très sévères.
Cette dernière semble prouver son efficacité principalement dans la réduction des psychoses associés aux phases maniaques sévères. Elle améliore également les symptômes dans les phases dépressives, dans les bipolarités à cycles rapides et diminue comme dans la schizophrénie les idées suicidaires et l'agressivité. Elle diminue le nombre et la durée des hospitalisations ainsi que le nombre de médicaments co-prescrits tout en améliorant les rapports sociaux et les gains fonctionnels. Les patients atteints de trouble bipolaire semblent même avoir une meilleure réponse clinique à long terme avec la clozapine que les patients schizophrènes avec clozapine.
En France, la clozapine n'a pas d'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication.
Trouble de la personnalité limite Le trouble de la personnalité limite, souvent appelé trouble de la personnalité borderline, est une pathologie psychiatrique dont le traitement principal est la psychothérapie. Les traitements médicamenteux ne sont pas efficaces dans la diminution de la sévérité de ce trouble, mais ils peuvent améliorer certains symptômes.
La clozapine permet ainsi une diminution des psychoses en trois semaines de traitement. Elle semble diminuer l'impulsivité, le risque suicidaire et l'agressivité . Cependant, le manque de données d'utilisation de la clozapine dans cette pathologie entraîne la prudence. Cela limite pour le moment son utilisation à des cas exceptionnels pour le trouble de la personnalité limite.
En France, la clozapine n'a pas d'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication.
Trouble schizo-affectif La clozapine est utilisée dans le traitement du trouble schizo-affectif. Cette pathologie correspond à l'association d'une dysthymie avec présence de phases dépressives et/ou phases maniaques, comme dans le trouble bipolaire, et de symptômes schizophréniques, notamment la psychose.
La réponse à la clozapine est plus élevée pour les patients souffrant de troubles dysthymique comme le trouble schizo-affectif ou le trouble bipolaire que chez les patients schizophrènes, sans surexpression des effets indésirables. Selon cette même étude, 69,9% des patients schizo-affectifs ont vu leurs symptômes s'améliorer sous clozapine, et ce à long terme.
Une des deux études ayant relancé l'utilisation de la clozapine dans les années 1980 comprenait environ 40% de patients atteints d'un trouble schizo-affectif. Les résultats de la clozapine dans le groupe des patients schizo-affectifs sont comparable aux résultats dans le groupe des patients schizophrènes.
En France, la clozapine n'a pas d'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication.
Trouble psychotiques dans la maladie de Parkinson La clozapine est utilisée dans les psychoses survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson. Elle est utilisée si la stratégie thérapeutique habituelle, consistant à diminuer les doses des médicaments dopaminergiques ou atropinique utilisé dans Parkinson, est insuffisante.
En France, la clozapine dispose d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le "traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle".
Psychoses iatrogènes La clozapine est utilisée en cas d’effets indésirables de type psychotiques sévères causés par d'autres traitements. Elle n'est pas généralement l'antipsychotique préféré et est utilisé si ces troubles psychotiques sont impossibles à corriger sous traitement par d’autres neuroleptiques.
En France, la clozapine n'a pas d'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication.
Trouble de stress post-traumatique La clozapine a été étudiée pour une utilisation dans les troubles de stress post-traumatiques dès 1996. Une étude de faible envergure de 2004, mené sur 6 adolescents dont le trouble a résisté à au moins deux autres traitements antipsychotique, a trouvé une amélioration significative des symptômes psychiatriques chez 4 des patients. Elle semble également pouvoir diminuer l'agressivité chez les patients souffrant de TSPT.
Son utilisation dans cette indication reste marginale, car la clozapine n'a été testé que dans quelques études de faible envergure.
En France, la clozapine n'a pas d'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication.
Population particulière
Grossesse En règle générale, il est déconseillé d'utiliser la clozapine chez les femmes enceintes ou allaitantes par manque de données scientifiques.
La clozapine n'a pas montré de risque tératogène chez les animaux comme chez les humains, bien que les données non animales soient peu nombreuses. La clozapine traverse par contre le placenta, avec une clozapinémie s'approximant à la moitié de la clozapinémie maternelle. Ce passage placentaire peut être la cause à l'accouchement d'une sédation, d'un ralentissement du transit et d'une leucopénie chez le nouveau-né, de façon transitoire, tant que le nourrisson n'a pas métabolisé la clozapine de son organisme. La demi-vie d'élimination plasmatique est augmentée chez les nourrissons et est d'environ 72h.
Les suivis à long terme sont rassurant, avec une absence d'effet sur le neurodéveloppement des enfants exposés à la clozapine in utero, avec des suivis jusqu’à l'âge de 14 ans dans certains cas.
Ces effets indésirables sur le fœtus sont gérables à la naissance et il est important de prendre en compte les risques de décompensations psychotiques de la mère si le traitement est enlevé. Ainsi, une évaluation au cas par cas de la balance bénéfices/risques est nécessaire, avec une utilisation à la posologie minimale efficace et une surveillance des effets indésirables de la mère.