Norovirus (NoV) est un genre de virus de la famille des Caliciviridae qui infecte l'humain et les mammifères, et dont le premier connu a reçu l'appellation historique de virus de Norwalk en 1972.
Ces virus circulent à l'échelle mondiale. Ils sont devenus la cause principale de gastro-entérite non bactérienne dans la plupart des pays, autrefois connue sous le terme populaire de « grippe intestinale ».
Les infections à norovirus sont transmises par les mains sales, l'eau et les aliments. Le plus souvent bénignes dans les pays développés, elles représentent par leur fréquence et leur morbidité un lourd fardeau économique.
L'infection peut être plus grave aux deux extrêmes de la vie, chez les personnes immunodéprimées, et dans les pays ou populations de bas niveau socio-économique.
Virologie Historique Jusqu'aux années 1960, il était admis que les gastro-entérites étaient surtout bactériennes et rarement virales. Les norovirus sont découverts et identifiés en 1972 par (1930-2014) après une épidémie de gastro-entérite survenue dans une école primaire de la ville de Norwalk (Ohio).
Cette découverte a été possible grâce à deux avancées technologiques majeures : le dosage radio-immunologique et la microscopie électronique en transmission. En combinant ces deux techniques, Kapikian découvre des particules virales de 27 nm, ce premier norovirus est alors appelé virus de Norwalk, l'un des plus petits virus connus. D'autres virus analogues sont appelés Norwalk-like virus.
En 1989, le génome du virus de Norwalk est séquencé. Dans les années 1990, avec le développement des tests ELISA et RT-PCR, le rôle épidémiologique des norovirus est mieux connu.
Depuis les années 2000, le séquençage de nombreuses souches de norovirus montre leur grande variabilité génétique résultant de mutations et de recombinaisons, avec émergences de nouvelles souches de diffusion mondiale.
En 2002, le virus de Norwalk et les Norwalk-like virus sont regroupés dans le même genre Norovirus.
Morphologie Les norovirus sont des virus à ARN, non enveloppés, de moins de 36 nm de diamètre, de forme sphérique. La capside est formée de 180 unités (ou 90 dimères) composées d'une même protéine majeure dite VP1 et disposées en icosaèdre symétrique.
La protéine VP1 se compose de deux domaines S pour shell (qui enveloppe le génome) et P pour protruding (qui s'extériorise à la capside) séparés par une courte séquence charnière. Le domaine P se subdivise en sous-domaines P1 hautement conservé, et P2 hypervariable. Les variations du sous-domaine P2 ont valeur d'antigènes et régulent l'attachement d'une souche virale aux récepteurs de cellules cibles.
Il existe une protéine VP2 qui joue un rôle de stabilisation de la capside en facilitant l'expression de la protéine VP1.
Génome
Les Norovirus sont un groupe génétiquement diversifié de virus monocaténaire à ARN de sens positif. Le génome mesure de 7,5 à 8 kilobases, il possède trois cadres ouverts de lecture, dits ORF 1 à 3, à l'exception du norovirus murin qui en possède quatre.
ORF 1 code pour des protéines non structurales, dont NS7 qui est une enzyme de réplication ARN polymérase ARN-dépendante ; ORF 2 pour la protéine majeure de capside VP1 ; ORF 3 pour la protéine structurale mineure VP2.
Lors de la réplication virale, l'ARN polymérase ARN-dépendante est sujette à des erreurs d'où mutations et dérive antigénique, avec possibilité de recombinaisons.
Classification
Le genre Norovirus forme un groupe génétiquement diversifié appartenant à la famille Caliciviridae, ainsi appelée à cause des dépressions régulières en forme de calice à la surface de la capside.
Les norovirus ont d'abord été classés selon les données obtenues par microscopie électronique, c'est-à-dire selon leur morphologie (petits, ronds et structurés) et regroupés sous le nom de SRSVs (Small Round Structured Viruses) en étant dénommés selon le lieu géographique d'identification, le premier étant le virus de Norwalk, puis d'autres apparentés ou Norwalk-like comme Hawaï, Southampton, .
À partir de 1993, avec les techniques de séquençage du génome, un nouveau système de classification numérique est adopté, remanié plusieurs fois dans les années 2010. À la date de 2023, les norovirus sont divisés en dix génogroupes (GI à GX), subdivisés en souches ou génotypes, selon la diversité des acides aminés des protéines VP1 et ORF1.
Principaux génogroupes humains La très grande majorité des infections humaines est due aux génogroupes GI et GII, plus particulièrement le GII.4 (génogroupe II, génotype 4) qui donne des infections plus sévères. Plus rares sont les génogroupes GIV, GVIII et GIX.
Le génogroupe GI infecte uniquement les humains. Il inclut : le virus de Norwalk GI.1, de Southampton GI.2, le GI.3, le Chiba GI.4, le Musgrove GI.5, le Hesse GI.6, le Winchester GI.7 jusqu'à GI.9 à la date de 2022.
Le génogroupe GII infecte les humains et les porcins. Il inclut le Hawaï GII.1, le Melksham (ou Snow Mountain) GII.2, le Toronto (ou Mexico) GII.3, le Bristol (ou Lordsdale) GII.4, le Hilligdon GII.5, le Seacroft GII.6, le Leeds GII.7, l'Amsterdam GII.8 jusqu'à GII.27 à la date de 2022.
Les autres génogroupes GIII infecte les bovins, il comporte trois génotypes ; GIV humains, canins et félins, deux génotypes ; GV murins, deux génotypes ; GVI canins, deux génotypes ; GVII canins, un génotype ; GVIII humains, un génotype ; GIX humains, un génotype ; GX chauve-souris, un génotype. Le fait que deux génogroupes infectent l'homme et l'animal (porcins pour le GII canins et félins pour le GIV) fait supposer une transmission zoonotique hypothétique, mais qui n'a pas été démontrée. Il est donc admis que l'homme est le seul hôte des norovirus humains.
Ce système de classification par génogroupes est basé sur le séquençage de la protéine majeure de capside VP1 (classification en G-groupes). Depuis 2013, pour tenir compte des souches recombinantes, il est doublé par une autre classification basée sur les polymérases recombinant les protéines ORF1 et ORF2 (classification en P-groupes).
Pouvoir pathogène Transmission Le mode classique de transmission est la voie féco-orale, via les mains sales, par contacts directs (poignées de main) ou indirects par l'intermédiaire de surfaces souillées (poignées de porte, changement de couches, objets divers…). Les norovirus se transmettent aussi par l'eau ou les aliments contaminés, et en aérosols en milieu fermé (provenant de vomissements de malades).
Cette transmission est facilitée par plusieurs facteurs entraînant une forte contagiosité des norovirus humains (taux d'attaque de plus de 30 % parmi les membres de la famille et les contacts proches) :
Ce sont des virus résistants, particulièrement stables dans le milieu extérieur, supportant une large gamme de pH (3 à 7) et de température (des eaux froides hivernales jusqu'à une température de 60 °C). Ils résistent aux produits hydro-alcooliques de lavage des mains et aux mesures d'hygiène classiques. Pour éliminer des norovirus, il faut se laver les mains au savon sous une eau courante durant au moins 20 secondes et nettoyer les surfaces à l'eau de Javel. Leur dose infectieuse est très faible : une dose de 18 particules virales est susceptible de provoquer une infection, et un gramme de fèces peut contenir jusqu'à cinq milliards de doses infectieuses. Près de 30 % des infections à norovirus seraient asymptomatiques (sans aucun symptôme). Le rôle des porteurs sains dans les épidémies de norovirus est en discussion, mais il pourrait être significatif. Les norovirus se répartissent en nombreuses souches génétiques, en évolution permanente, d'où l'absence d'immunité croisée et d'immunité durable contre l'apparition de nouvelles souches.
Les norovirus se propagent surtout en milieu semi-fermé (Europe et Amérique du nord) : maisons de retraite, résidences hôtelières et restaurants, écoles et crèches, hôpitaux, camps militaires, navires de croisière…
La transmission par les aliments peut se faire lors de la préparation en cuisine (manipulation des aliments par des personnes infectées) ou par une eau contaminée (lavage ou arrosage de salades, fruits et légumes frais consommés crus ; élevage de coquillages…).
Du fait de leur résistance dans le milieu extérieur, les norovirus peuvent persister plus d'un an dans des échantillons d'eau et résister aux traitements des stations d'épuration. Des quantités très élevées de particules virales sont donc présentes dans les eaux usées en période d'épidémie hivernale, surtout lorsque les stations d'épuration sont débordées par des épisodes de forte pluies. Dans ces circonstances, les huîtres et autres bivalves, en eau contaminée, peuvent bioaccumuler des norovirus.
Cycle viral et interactions hôte-virus Le cycle viral est relativement mal connu à cause de l'absence ou insuffisance de modèles expérimentaux adéquats, qu'il s'agisse de culture cellulaire ou de modèle animal. L'essentiel du cycle viral (la réplication) s'effectue au sein des cellules cibles, à savoir les entérocytes de l'épithélium intestinal.
Attachement
La première étape d'attachement à la surface des entérocytes fait intervenir les antigènes des groupes sanguins et tissulaires humains (système ABO et système Lewis regroupés sous le terme HBGA pour Histo Blood Group Antigens). Ces antigènes s'expriment à la surface des cellules épithéliales des muqueuses, et peuvent faciliter ou non l'engagement du virus sur son récepteur cellulaire (étape 2).
Dans le système Lewis, les individus peuvent exprimer ou non l'enzyme fucosyltransférase2 (FUT2). Par exemple, les individus qui expriment l'antigène B ou qui sont non-sécréteurs de FUT2 (20 % des européens) sont plus résistants aux norovirus GI.1 (virus de Norwalk).
Des études suggèrent que la capside des norovirus pourrait avoir évolué à partir de la pression sélective des HBGA humains. Les HBGA ne sont pas les seuls cofacteurs de l'infection à norovirus : d'autres tels que les sels biliaires ou des cations métalliques peuvent faciliter l'infection. Cependant, compte tenu de la diversité des souches de norovirus, les personnes plus résistantes à une souche peuvent être plus sensibles à une autre.
La protéine peut être le principal capteur immunitaire qui détecte la présence de norovirus dans le corps. Certaines personnes ont des variations communes du gène MDA-5 qui pourraient les rendre plus sensibles à l'infection par le norovirusResearchers Discover Primary Sensor That Detects Stomach Viruses Newswise, consulté le ..
Entrée et réplication Une fois fixé sur son récepteur, le norovirus pénètre la cellule par endocytose (étape 3), en étant transporté par endosome dans le cytoplasme (étape 4). Le virus libère son génome (ARN viral) qui sert d'ARN messager pour synthétiser de nouvelles protéines virales au niveau de l'appareil de Golgi.
Les détails moléculaires de la reconstitution de nouveaux norovirus, notamment l'encapsidation, font l'objet de discussions, et la façon dont les nouveaux virions sont relargués est mal connue. Il semble qu'ils soient libérés lors de l'effondrement de la membrane provoquée par l'apoptose des cellules cibles infectées.
Rapports avec le microbiote intestinal Des travaux suggèrent que le microbiote intestinal joue un rôle complexe dans les infections à norovirus. Des bactéries spécifiques sont associées soit à une prédisposition, soit à une protection aux norovirus. D'autre part, les infections à norovirus chez l'enfant s'accompagnent d'une modification du microbiote intestinal. Il s'agit d'un domaine de recherches à visée potentiellement préventive ou thérapeutique.
Clinique L'infection est le plus souvent bénigne : 30 % des sujets n'ont aucun symptôme, et environ 10 % consultent pour leurs troubles.