Les maladies neurodégénératives (ou selon un terme plus approprié: les maladies neuro-évolutives), telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie à corps de Lewy, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la maladie de Lyme, ou encore la sclérose latérale amyotrophique sont des maladies chroniques invalidantes à évolution lente et discrèteL'Agence nationale de la recherche http://www.agence-nationale-recherche.fr/suivi-bilan/editions-2013-et-anterieures/biologie-sante/jpnd-jpi-sur-les-maladies-neurodegeneratives/. Elles provoquent généralement une détérioration du fonctionnement des cellules nerveuses, en particulier les neurones, pouvant conduire à la mort cellulaire (ou neurodégénérescence). Les troubles induits par les maladies neurodégénératives sont variés et peuvent être d'ordre cognitivo-comportemental, sensoriel et moteur.
En France en 2014, les maladies neurodégénératives touchent plus d'un million de personnes et ont donné lieu à différents plans dont le plan maladies neuro-dégénératives 2014-2019. En Europe, un important programme de recherches sur ces maladies est également en place.
Au fur et à mesure que la recherche progresse, de nombreuses similitudes apparaissent reliant ces maladies les unes aux autres surtout au niveau cellulaire notamment par l'agrégation de protéines atypiques et la mort neuronale induite. La découverte de ces similitudes offre l'espoir d'avancées thérapeutiques qui pourraient améliorer simultanément les traitements de nombreuses maladies.
Liens entre les maladies neurodégénératives Mauvais repliement des protéines Plusieurs maladies neurodégénératives sont classées comme protéinopathies lorsqu'elles sont associées une agrégation de protéines mal repliées : l'alpha-synucléine : peut s'agréger pour former des fibrilles insolubles dans des conditions pathologiques caractérisés par les corps de Lewy dans la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée ; la protéine tau : la protéine tau hyperphosphorylée est le composant principal des enchevêtrements neurofibrillaires dans la maladie d'Alzheimer ; la protéine bêta-amyloïde (amyloïde bêta) : le composant principal des plaques séniles dans la maladie d'Alzheimer.
Mécanismes intracellulaires Voie de dégradation des protéines La maladie de Parkinson et la maladie de Huntington sont toutes les deux des maladies à début tardif et associé à l'accumulation intracellulaires de protéines toxiques. Les maladies provoquées par l'agrégation de protéines sont connues comme étant des protéinopathies, et elles sont principalement dues à des agrégats dans les structures suivantes : le cytosol (maladie de Parkinson et maladie de Huntington) ; le noyau (ataxie spinocérébelleuse de type 1 (SCA1)) ; le réticulum endoplasmique (ER), (neuroserpine) ; les protéines excrétées dans le milieu extracellulaire (ß-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer).
Chez les cellules eucaryotes, il existe deux voies principales qui permettent d'éliminer les protéines ou les organites défectueux.
Le système ubiquitine-protéasome : l'ubiquitine est une petite protéine présente dans toutes les cellules des eucaryotes. Sa fonction principale est de marquer d'autres protéines en vue de leur protéolyse. Plusieurs molécules d'ubiquitine sont liées de façon covalente à la protéine cible (polyubiquitination), grâce à l'action de trois enzymes, E1, E2 et E3-ligases. La protéine ainsi modifiée est ensuite dirigée vers un protéasome, une structure en forme de baril dont l'activité est régulée par l'ubiquitine, et dans laquelle la protéolyse se déroule. L'ubiquitine est alors libérée de son substrat et peut être réutilisée pour une autre protéine. Ce système est essentiel pour la dégradation de nombreuses protéines dont celles avec une expansion de triplet CAG et l'alpha-synucléine. Lorsque ce système est dépassé ou lorsque son activité diminue, les protéines malformées ou dysfonctionnelles vont s'agréger au niveau intracellulaire. On ne sait en revanche pas si cette agrégation de protéines est une cause ou un résultat de la neurodégénérescence. L'autophagie : c'est une forme de mort cellulaire programmée. Elle devient la voie principale lorsque les protéines sont agrégées. L'autophagie est un mécanisme permettant à la cellule de digérer une partie de son contenu, que ce soit du cytoplasme, des protéines ou des organites cellulaires. C’est la seule voie qui puisse dégrader massivement des macromolécules et des organites, c’est une voie de dégradation alternative à celle du protéasome. Elle peut être stimulée en conditions de stress, telles que la carence en nutriments, l’absence de facteurs de croissance ou l’hypoxie. Des expériences sur des souris KO des gènes impliqués dans la macroautophagie développent des agrégats intraneuronaux conduisant à la neurodégénérescence.
Dysfonctions mitochondriales La forme la plus commune de la mort cellulaire lors de la neurodégénérescence est la voie intrinsèque mitochondriale de l'apoptose. Cette voie commande l'activation de la caspase-9 en régulant la libération du cytochrome c de l'espace intermembranaire mitochondrial. Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont des produits normaux d'activité de la chaîne respiratoire mitochondriale. Leur concentration est médiée par des enzymes antioxydantes mitochondriales tels que la superoxyde dismutase (SOD) et la glutathion peroxydase (GPx). Une production accrue de ROS est un élément central de toutes les maladies neurodégénératives.
En plus de la production de ROS, les mitochondries sont également impliqués dans les fonctions de maintien de vie dont l'homéostasie du calcium, la mort cellulaire programmée, la régulation de la fusion et la fission mitochondriale, la concentration en lipides des membranes et la régulation du pore de transition de perméabilité mitochondriale. Ainsi, il est probable que ce soit l'altération de l'ensemble de ces fonctions qui conduit à la neurodégénérescence.
De nombreuses études ont montré que la dysfonction mitochondriale et le stress oxydatif joue un rôle crucial dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives, y compris dans les plus connues : la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique.
Mort cellulaire programmée La mort cellulaire programmée est la mort d'une cellule, sous n'importe quelle forme, médiée par un programme intracellulaire. Ce processus est activé dans les maladies neurodégénératives.
Apoptose (type )
L'apoptose est une forme de mort cellulaire programmée dans les organismes multicellulaires. Il est l'un des principaux types de mort cellulaire programmée (PCD) et implique une série d'événements biochimiques conduisant à une morphologie cellulaire et une mort caractéristique. On distingue deux voies de l'apoptose : la voie extrinsèque : elle se produit lorsque des facteurs extérieurs de la cellule activent les récepteurs de mort à la surface cellulaire (ex : FAS) qui aboutissent à l'activation des caspases-8 ou -10 ; la voie intrinsèque : elle résulte de la libération mitochondriale de cytochrome c ou de dysfonction du réticulum endoplasmique, chacun conduisant à l'activation de la caspase-9. Des dommages au niveau du noyau et de l'appareil de Golgi peut également conduire à l'apoptose.
Autophagie (type )
L'autophagie est une forme de phagocytose intracellulaire dans lequel la cellule consomme activement organites endommagés ou protéines mal repliées en les encapsulant dans un autophagosome, qui fusionne avec un lysosome pour en détruire son contenu. Beaucoup de maladies neurodégénératives montrent des agrégats de protéines inhabituelles et cela pourrait être une conséquence d'un défaut de l'autophagie. Ceci reste une hypothèse et de nouvelles études sont nécessaires pour le confirmer.
Nécrose programmée (type ) Le dernier mécanisme de mort cellulaire programmée sont les morts cellulaires dites « non apoptotiques ». Beaucoup de ces formes de sont observées, mais pas entièrement comprises ou acceptées par la communauté scientifique, la plus connue et la plus étudié pour le moment est la nécroptose. C'est un processus biologique qui se caractérise par une mort cellulaire par nécrose grâce à des facteurs liés à l'apoptose. En raison de l'existence de circuits moléculaires dédiés, le terme de « nécrose programmée » fut inventé pour distinguer la nécrose induite par des TNF (Tumor Necrosis Factor) de celles induites par un traumatisme non spécifique (blessure par exemple). Il s'agit donc d'un processus actif, et non passif.
Tous ces types de mort programmée s'opposent à la mort dite accidentelle qui intervient lors de lésions ou de traumatismes appelée nécrose.
Mort cellulaire programmée et neurodégénérescence Au cours des dix dernières années, trois vagues expérimentales ont caractérisé l'étude de la mort cellulaire dans la neurodégénérescence. Initialement, l'accent était mis sur la recherche de cellules apoptotiques dans les tissus post mortem. Cet effort a été entrepris dans le cadre de plusieurs maladies neurodégénératives et a donné lieu à des résultats contradictoires.
Compte tenu de ces problèmes, de nombreux chercheurs ont cessé d'utiliser une approche exclusivement morphologique, et incluent maintenant des techniques qui évaluent les composants moléculaires de la machinerie de la mort cellulaire programmée. Bien que cette approche combinée a souvent fait la lumière sur l'état de la mort cellulaire dans les maladies neurodégénératives, aucune de ces observations post-mortem ont permis d'établir un rôle précis de la mort cellulaire dans le processus pathologique.
Aujourd'hui, les chercheurs ne s'intéressent plus à la démonstration des changements cellulaires et moléculaires de la mort cellulaire dans les tissus humains post-mortem, mais ils se concentrent maintenant sur la compréhension du rôle de la mort cellulaire dans le processus neurodégénératif. Pour atteindre cet objectif, des molécules clés de la mort cellulaire ont été manipulés, que ce soit dans des études transgéniques ou inhibée par des agents pharmacologiques ou des vecteurs viraux dans des modèles expérimentaux de maladies neurodégénératives. Ces études ont non seulement permis d'identifier des composés qui favorisent ou empêchent la mort neuronale, mais ils ont également décrit des cibles moléculaires qui permettront, peut-être, le développement de médicaments pour prévenir et traiter des troubles neurodégénératifs.
Les maladies neurodégénératives La maladie d'Alzheimer
La maladie d'Alzheimer (en allemand alʦhaɪ̯mɐ) est une maladie neurodégénérative (perte progressive de neurones) incurable du tissu cérébral qui entraîne la perte progressive et irréversible des fonctions mentales et notamment de la mémoire. Elle fut initialement décrite par le médecin allemand Alois Alzheimer en 1906. C'est la forme la plus fréquente de démence chez l'être humain. Elle touchait environ de personnes dans le monde en 2005 et pourrait en toucher quatre fois plus en 2050, ce qui équivaudrait alors à une personne sur 85. Dans les pays développés, c'est l'une des pathologies les plus coûteuses pour la société.
Le premier symptôme est souvent des pertes de souvenirs (amnésie), se manifestant initialement par des distractions mineures, qui s'accentuent avec la progression de la maladie. Les souvenirs plus anciens sont cependant relativement préservés. L'atteinte neurologique s'étend par la suite aux cortex associatifs frontaux et temporo-pariétaux, se traduisant par des troubles cognitifs plus sévères (confusions, irritabilité, agressivité, troubles de l'humeur et des émotions, des fonctions exécutives et du langage) et la perte de la mémoire à long terme. La destruction des neurones se poursuit jusqu'à la perte des fonctions autonomes et la mort.