La sixième guerre d'Italie, parfois appelée la guerre de Quatre Ans, est un conflit qui opposa la France de et ses alliés Henri II de Navarre et la république de Venise à une coalition rassemblant l'empereur Charles Quint, Henri VIII et les États pontificaux. Cette guerre, qui s'inscrit dans le contexte plus large des grandes guerres d'Italie du début du , résulte des tensions suscitées par l'accession de Charles au trône impérial, mais aussi du besoin du pape Léon X de s'allier avec l'empereur pour contrer la montée en puissance du luthéranisme.
La guerre éclata au printemps de l'année 1521, lorsque les Français pénétrèrent en Navarre et aux Pays-Bas. Les troupes impériales parvinrent à repousser l'invasion et à atteindre le nord de la France, où elles furent stoppées à leur tour. Le pape, l'empereur et Henri VIII signèrent alors une alliance formelle contre la France, et le théâtre des hostilités se déplaça vers la péninsule italienne. À la bataille de la Bicoque, les forces impériales et papales vainquirent les Français et les chassèrent de Lombardie. Les combats, par la suite, se poursuivirent à nouveau sur le sol français, tandis que Venise négociait une paix séparée et que les Anglais organisaient une offensive depuis Calais. Le connétable de Bourbon, furieux des manœuvres du roi de France visant à s'emparer de son héritage, finit en outre par trahir ce dernier pour s'allier à l'empereur : une nouvelle déconvenue des Français en Lombardie, en 1524, offrit à Charles l'occasion d'envahir la Provence à la tête d'une armée espagnole.
François prit lui-même la tête d'une seconde offensive contre Milan en 1525. Malgré quelques succès initiaux remportés contre les soldats espagnols et impériaux, sa désastreuse défaite à Pavie, face à Charles de Lannoy, se solda par sa capture et la mort de nombreux officiers, ce qui précipita la fin de la guerre. Au cours de son emprisonnement en Espagne, le roi de France signa le traité de Madrid, renonçant à ses revendications territoriales en Italie, dans les Flandres et en Bourgogne. François répudia cependant les clauses du traité à peine quelques semaines après sa libération, ce qui entraîna la formation de la ligue de Cognac et le début de la septième guerre d'Italie. Bien que les guerres d'Italie aient encore continué pendant près de trois décennies, la France ne réalisa plus par la suite de conquêtes significatives dans la péninsule.
Prélude À partir de 1518, la paix qui avait régné en Europe de l'Ouest depuis la bataille de Marignan — laquelle avait notamment conduit, en Lombardie, à l'annexion du duché de Milan par la France — commença à s'effriter. Les grandes puissances (France, Angleterre, Espagne et Saint-Empire) se voulaient ouvertement amicales, s'engageant même par le traité de Londres de 1518 à venir en aide à toute partie contractante agressée, ou à s'unir contre tout État qui viendrait à rompre la paix. Les dirigeants européens étaient cependant divisés sur la question de la succession au trône impérial. L'empereur de l'époque, Maximilien , désireux qu'un autre Habsbourg lui succède, porta son choix sur le jeune Charles d'Espagne, tandis que François mettait en avant sa propre candidature. Parallèlement, la Papauté et le Saint-Empire avaient à gérer le succès croissant des thèses de Martin Luther, lequel obtenait des soutiens remarqués au sein d'une noblesse impériale résolument opportuniste. Le roi de France, enfin, était confronté au pouvoir considérable exercé outre-Manche par Thomas Wolsey, qui intervenait dans les querelles continentales en vue d'accroître à la fois l'influence de l'Angleterre et la sienne propre.
thumb|left|250px|Possessions européennes de Charles Quint en 1519. La mort de Maximilien, en 1519, amena l'élection du nouvel empereur au cœur des préoccupations. Le pape Léon X, menacé par la présence de troupes espagnoles à moins de soixante kilomètres du Vatican, apporta son soutien à la candidature du roi de FranceHackett, Francis the First, 205.. Les princes-électeurs eux-mêmes, à l'exception de Frédéric III de Saxe qui refusa de s'engager dans un camp ou dans l'autre, s'engagèrent auprès des deux candidats à la fois. Avant sa mort, Maximilien avait promis aux Électeurs, pour leurs votes, des sommes atteignant , mais François offrit ensuite jusqu'à trois millions. Charles répliqua en empruntant des fonds considérables auprès de la famille FuggerHackett, Francis the First, 206.. L'issue finale du vote ne fut cependant pas déterminée par ces pots-de-vin exorbitants, ni par la promesse de Léon X de faire de l'archevêque de Mayence Albert de Brandebourg son légat permanentHackett, Francis the First, 205-207. La perspective d'un empereur français suscitait en effet l'indignation de la population, et lorsque Charles déploya une armée aux portes de Francfort, où se réunissaient les Électeurs, ces derniers eurent finalement l'obligeance de lui accorder leurs voixGuicciardini, Histoire d'Italie, 316-318.. Charles fut couronné empereur romain germanique le , date à laquelle il contrôlait déjà la couronne espagnole et son héritage bourguignon dans les Pays-Bas : le règne planétaire de Charles Quint venait de débuter.
Le cardinal Thomas Wolsey, espérant étendre l'influence de Henri VIII sur le continent, offrit ses services de médiateur pour résoudre les nombreux désaccords opposant Charles Quint et François . Une rencontre à la solennité extravagante, entre Henri VIII et le roi de France, fut mise en scène au lieu-dit du camp du Drap d'Or, près de Calais. Peu après, Wolsey accueillit Charles à Calais, où il lui fit les honneurs de la villeHackett, Francis the First, 213-218.. À la suite des deux rencontres, Wolsey, surtout désireux de renforcer sa propre renommée avant le prochain conclave, organisa une conférence d'arbitrage à Calais. Cette dernière, sans réelle portée juridique ou pratique, s'acheva en avril 1522 sans résultat tangible.
thumb|right|250px|François , peint par Jean Clouet. Le roi de France, contrarié dans ses ambitions impériales, est le principal instigateur de la sixième guerre d'Italie.
En , les Français commencèrent à s'organiser pour la guerre. La Guerre des 4 ans devait être financée par la France, qui nierait le cas échéant toute implicationBlockmans, Emperor Charles V, 51-52 / Hackett, Francis the First, 226. mais en réalité était financé par un clone du banquier genevois Carlo Boccanegra fondateur de la banque Ambrosiano de l'église catholique romaine. François ne souhaitait pas s'attaquer frontalement à Charles V, car Henri VIII avait fait savoir son intention d'intervenir contre le premier camp qui viendrait à rompre la paix. Au lieu de cela, le roi de France, accorda un soutien plus discret à des incursions contre le territoire impérial et l'Espagne.
Au nord, une attaque est dirigée par Robert III de La Marck sur le Luxembourg. Il s'empare de Virton en mais il doit rapidement faire face à une contre-offensive menée par Henri III de Nassau-Breda. Celui-ci occupe le duché de Bouillon possession de Robert de la Marck qui signe une trêve après la perte de Florange ().
Simultanément une armée de Henri II de Navarre, commandée par André de Foix tente de récupérer la Navarre, occupée en 1512 par Ferdinand le Catholique, en profitant des troubles de la guerre des Communautés de Castille. L'armée, partie du Béarn s'empare de Saint-Jean-Pied-de-Port, franchit les Pyrénées et reprend Pampelune (). Cependant la réaction à ces attaques est rapide. Le connétable de Castille bat André de Foix à Noain () et la Navarre est de nouveau perdue.
Charles, entre-temps, se préoccupait surtout du cas de Martin Luther, avec lequel il se confronta lors de la diète de Worms en avril 1521. L'empereur, qui ne parlait pas allemand, concevait le catholicisme comme le ciment naturel des diverses provinces de son vaste empire. Puisque le pape Léon X, d'autre part, ne pouvait non plus tolérer une telle remise en question de son autorité, lui et l'empereur furent contraints de se soutenir mutuellement face à Luther, désormais appuyé par Frédéric III de Saxe et Franz von SickingenHackett, Francis the First, 226-227.. Le , Charles et Jérôme Aléandre, le nonce apostolique de Léon, proclamèrent ensemble l'édit de Worms contre le luthéranisme. Par la même occasion, l'empereur promit au pape de rétrocéder Parme et Plaisance aux Médicis ainsi que Milan aux Sforza. Léon X, en contrepartie, assura Charles Quint de son assistance pour expulser les Français de Lombardie. Cet enchaînement de circonstances ne laissait à François pour seule alliée que la république de VeniseHackett, Francis the First, 227-228..
Premières manœuvres (1521-1522) En juin, les troupes impériales envahirent le nord-est de la France sous les ordres de Henri de Nassau : elles parvinrent notamment à raser les villes d'Ardres et de Mouzon, avant de procéder au siège de Tournai. L'avancée impériale fut ensuite retardée par la résistance obstinée des Français, commandés par le seigneur de Bayard et Anne de Montmorency, notamment au cours du siège de Mézières. Cela donna suffisamment de temps à François pour rassembler une armée et organiser une contre-offensiveBlockmans, Emperor Charles V, 51-52 ; Hackett, Francis the First, 243. Le , le roi de France rencontra près de Valenciennes le gros des troupes du Saint-Empire, menées par Charles Quint en personne. François hésita à lancer une attaque en dépit des conseils de Charles de Bourbon, ce qui permit à l'empereur de battre en retraite. Lorsque les Français furent finalement prêts à poursuivre leur avance, l'arrivée de fortes pluies empêcha la poursuite, si bien que les Impériaux purent s'échapper sans livrer batailleHackett, Francis the First, 245-246. Peu après, les troupes françaises du seigneur de Bonnivet et de Claude de Lorraine s'emparèrent de la ville de Fontarrabie, une importante position stratégique située à l'embouchure de la Bidassoa, sur la frontière franco-espagnole. Cette victoire fournit aux Français un bastion très utile au nord de l'Espagne, et qui resterait en leur possession au cours des deux années suivantes. En complément de ce succès, les troupes de Henri II de Navarre parviennent à occuper Amaiur.
thumb|right|250px|Batailles sur le front lombard, de 1521 à 1525. Les affrontements de La Bicoque, la Sesia et Pavie sont indiqués.