thumb|400px|Différentes types d'anticorps monoclonaux a) Anticorps monoclonal murin.b) Anticorps monoclonal chimérique : les régions variables sont d’origine murine, tandis que le reste des chaînes est d’origine humaine. c) Anticorps monoclonal humanisé : seules les régions hypervariables sont d’origine murine. d) Anticorps monoclonal humain. CH : domaines de la région constante de la chaîne lourde ; CL : domaine constant de la chaîne légère ; Fab et Fc : fragments issus de la protéolyse ; VH : domaine variable de la chaîne lourde ; VL : domaine variable de la chaîne légère. Les anticorps monoclonaux sont des anticorps produits par une même lignée de lymphocytes B activés ou plasmocytes, reconnaissant le même épitope d'un antigène.
Dans un but thérapeutique, ils sont produits grâce à une cellule issue de la fusion entre un lymphocyte B et une cellule cancéreuse (myélome) appelée hybridome.
Introduction Les anticorps constituent l’un des principaux mécanismes naturels par lesquels l’organisme se défend contre les antigènes. Ces derniers peuvent provenir de bactéries, de virus, de champignons, de parasites, de cellules infectées par des agents pathogènes, de pollen ou de substances non vivantes telles que des toxines, des produits chimiques, des médicaments ou des particules étrangères. Les antigènes peuvent également correspondre à des épitopes exprimés par des cellules cancéreuses. Les anticorps se lient spécifiquement à leurs cibles, ce qui entraîne soit la neutralisation de leur effet pathogène, soit leur marquage pour l’élimination ou la destruction dans le cadre des complexes immuns antigène–anticorps.Les anticorps sont considérés comme des outils majeurs et prometteurs dans les domaines médical, pharmaceutique et vétérinaire. Ils sont utilisés dans de nombreuses approches prophylactiques, thérapeutiques et diagnostiques pour des maladies importantes, et occupent une place centrale dans la médecine moderne. Les anticorps produits naturellement lors d’une infection active sont appelés anticorps polyclonaux car ils résultent de l’activation de plusieurs clones de lymphocytes B, en raison de la grande diversité du répertoire des lymphocytes B.
À l’inverse, les anticorps monoclonaux se lient à des épitopes plus spécifiques et fonctionnellement essentiels de l’antigène pour lesquels ils ont été développés. Ils peuvent également être modifiés afin d’optimiser leur affinité, leur activité biologique ou leur demi-vie, ce qui les rend particulièrement adaptés aux applications thérapeutiques. Des avancées majeures ont été réalisées grâce à l’introduction des anticorps monoclonaux dans le traitement des maladies non transmissibles, notamment les maladies cardiovasculaires, les maladies respiratoires chroniques, les maladies auto-immunesWofsy D. Strategies for treating autoimmune disease with monoclonal antibodies. West J Med. 1985;143(6):804–9., le diabète, l’hypercholestérolémie liée à des taux élevés de lipoprotéines de basse densité, ainsi que de nombreux cancers.
L’intégration des anticorps monoclonaux dans les protocoles de traitement du cancer, amorcée il y a plus de 100 ans, a permis de transformer certains cancers autrefois incurables en maladies traitables. Des millions de personnes dans le monde bénéficient aujourd’hui d’une meilleure qualité de vie, voire d’une survie prolongée, grâce à l’immunothérapie anticancéreuse.
Le développement d’anticorps thérapeutiques contre les maladies infectieuses reste toutefois en retard par rapport à celui destiné aux maladies non infectieuses, bien que le rôle des anticorps dans le contrôle des infections soit bien établi. Les antibiotiques sont généralement moins coûteux et plus simples à produire que les agents d’immunothérapie, ce qui explique leur priorité dans le traitement des infections bactériennes. De plus, tant que les mécanismes d’interaction entre un virus et sa cellule hôte ne sont pas entièrement compris, il est souvent difficile de développer des anticorps thérapeutiques contre les infections virales. Les virus se multiplient à l’intérieur des cellules hôtes, ce qui complique leur reconnaissance par le système immunitaire. Par ailleurs, dans certaines infections virales, la vaccination peut parfois aggraver la maladie en raison d’un phénomène appelé facilitation dépendante des anticorps (antibody-dependent enhancement, ADE), dans lequel le virus se lie à des anticorps sous-optimaux, augmentant ainsi son entrée dans les cellules hôtes.
La pandémie de COVID-19 et l’émergence de micro-organismes résistants aux antimicrobiens ont ravivé l’intérêt pour les thérapies à base d’anticorps monoclonaux humains. Comparée aux vaccins atténués ou inactivés et aux préparations d’immunoglobulines, l’administration d'anticorps monoclonaux humains comme traitement contre les maladies infectieuses est considérée comme plus sûre. Les progrès technologiques, notamment le développement de souris transgéniques exprimant des immunoglobulines humaines, le séquençage de l’ADN des récepteurs des lymphocytes B à l’échelle de la cellule unique et l’affichage sur phage, ont considérablement amélioré la production d’anticorps monoclonaux neutralisants humains contre les agents infectieux.
Structure des anticorps et leurs types Un anticorps entièrement assemblé et fonctionnel, d’une masse moléculaire d’environ 150 kDa, est composé de quatre chaînes polypeptidiques : deux chaînes légères identiques et deux chaînes lourdes identiques (figure 1). Les chaînes légère et lourde ont une masse respective d’environ 25 et 50 kDa. Elles sont reliées par des liaisons disulfure covalentes ainsi que par des interactions non covalentes (hydrophobes, ioniques, ponts salins et liaisons hydrogène), qui assurent la stabilité de la structure.
La chaîne légère comprend deux domaines d’immunoglobuline : un domaine variable (VL) et un domaine constant (CL). La chaîne lourde est constituée d’un domaine variable (VH) et de trois domaines constants (CH1, CH2 et CH3). Les domaines variables, situés à l’extrémité amino-terminale des chaînes, déterminent la spécificité de reconnaissance de l’antigène. Les domaines VH et VL s’associent pour former le site de liaison à l’antigène.
Dans les domaines variables, les régions présentant une forte variabilité sont appelées régions déterminantes de la complémentarité, tandis que les régions relativement conservées sont appelées régions de charpente (framework, FW). Chaque chaîne comporte trois régions déterminantes de la complémentarité. Ces régions sont localisées dans des boucles reliant des brins β organisés en deux feuillets formant une structure en sandwich β de type clé grecque. La région CDR3 de la chaîne lourde (HCDR3) est la plus variable. La région constante, située au-delà des domaines variables, comprend les domaines CL, CH1, CH2 et CH3. Au total, un anticorps est constitué de six domaines d’immunoglobuline : VL et CL pour la chaîne légère, et VH, CH1, CH2 et CH3 pour la chaîne lourde. Chaque domaine adopte une structure commune composée de deux feuillets β antiparallèles reliés par une liaison disulfure.
Il existe plusieurs types d’anticorps, allant des anticorps non modifiés d’origine murine ou humaine à des formes modifiées issues de l’ingénierie des protéines, telles que les anticorps chimériques, humanisés ou fragmentés (figure 1). Les anticorps monoclonaux murins, dérivés de souris et de rats de la famille des Muridae, sont des immunoglobulines G qui ont marqué le début du développement des anticorps thérapeutiques modernes. Ils présentent une structure similaire à celle des anticorps humains, avec deux chaînes lourdes et deux chaînes légères formant une molécule en forme de Y. Toutefois, des différences de séquence et de glycosylation dans les domaines constants peuvent induire une réponse immunogène. Des différences spécifiques dans la région CDR-H3 du domaine variable de la chaîne lourde contribuent également aux variations de composition en acides aminés et à l’immunogénicité observée.
Les anticorps chimériques sont généralement constitués de domaines constants humains et de domaines variables murins. Les anticorps humanisés sont majoritairement humains ; seules les régions hypervariables murines sont conservées et greffées sur des domaines variables humains par mutations ciblées.
Les anticorps de camélidés, dérivés notamment des chameaux, lamas et alpagas, se distinguent par l’absence de chaîne légère et par la présence d’un seul domaine variable de chaîne lourde (VHH). En raison de leur petite taille, ces anticorps sont souvent appelés nanocorps (nanobodies) et constituent un exemple d’anticorps fragmentés développés par ingénierie. À l’instar du récepteur antigénique variable VNAR présent chez les requins, un domaine VHH isolé peut présenter une affinité comparable à celle d’un anticorps humain complet. Cette forte affinité serait liée à la présence d’une longue boucle CDR3 et à des caractéristiques structurales spécifiques légèrement différentes de celles observées chez les souris et les humains. Les paratopes des anticorps de camélidés peuvent se lier à des épitopes situés dans des surfaces concaves, ce qui les distingue des anticorps humains classiques. Cette propriété pourrait être attribuée à la présence d’une liaison disulfure non canonique, en plus de la liaison disulfure conservée. La liaison disulfure non canonique entre les régions CDR1 et CDR3 est une caractéristique distinctive des domaines VHH et serait impliquée dans la réduction de l’entropie associée à l’immobilisation de la boucle CDR3 lors de la liaison à l’antigène.
Parmi les fragments d’anticorps couramment utilisés figurent le fragment variable à chaîne unique (scFv), composé des domaines VH et VL reliés par un peptide de liaison, le fragment Fab, qui comprend les domaines VH et CH1 de la chaîne lourde ainsi que VL et CL de la chaîne légère, ainsi que le domaine VHH des camélidés. Ces fragments peuvent être modifiés par conjugaison à des radionucléides, des enzymes, des médicaments ou des toxines, ou encore par l’intégration dans des formats complexes tels que les anticorps bispécifiques ou les récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T), afin d’améliorer leurs fonctions effectrices. Catégories thumb|left|400px|Différents mode d'action des anticorps monoclonaux Anticorps nus La première catégorie sont les anticorps nus exercent leur effet thérapeutique en induisant la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) ou la cytotoxicité dépendante du complément (complement-dependent cytotoxicity, CDC).
Immunoconjugués Les immunoconjugués correspondent à des anticorps associés à un radionucléide, un médicament, une toxine, une cytokine ou une enzyme. En radio-immunothérapie, des anticorps murins radiomarqués, spécifiques d’antigènes cellulaires, sont utilisés pour cibler les lymphomes et d’autres tumeurs radiosensibles. Les anticorps murins sont privilégiés en raison de leur forte immunogénicité et de leur clairance tumorale rapide, ce qui permet de limiter l’exposition aux radiations. L’I-131-tositumomab en est un exemple et a été utilisé dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens.
Une autre approche par immunoconjugués est la thérapie enzymatique dirigée par anticorps (antibody-directed enzyme prodrug therapy, ADEPT). Cette stratégie repose sur l’utilisation d’anticorps anticancéreux liés à des enzymes capables d’activer des prodrogues. Une prodrogue non toxique est administrée puis clivée par l’enzyme au niveau de la tumeur, libérant un agent cytotoxique actif capable de détruire les cellules cancéreuses. Les essais cliniques de la thérapie enzymatique dirigée par anticorps ont toutefois montré un succès limité à ce jour.