L'ivermectine est dans le monde, en 2021 (avec ses analogues) le médicament le plus utilisé comme anthelminthique (contre les nématodes gastro-intestinaux) en élevage, ainsi qu'en médecine humaine contre certaines parasitoses (gale...). Son large spectre d'action (il est également acaricide et insecticide), sa haute efficacité à très faibles doses, sa persistance et faible toxicité pour les mammifères ont valu un prix Nobel à ses découvreurs. Mais pour les mêmes raisons et parce qu'elle n'est pas biodégradable, cette molécule s'avère mortellement toxique pour de très nombreux invertébrés terrestres et aquatiques, ce qui pose des problèmes graves pour les écosystèmes et pour les agroécosystèmes.
De formule ., ce dérivé des avermectines, du groupe des lactones macrocycliques (LM), est principalement vendu, bon marché, en trois formulations anthelminthiques vétérinaires : une solution injectable (en sous-cutanée) ; le Pour-On (application liquide transmutante sur le dos de l'animal) ; et le bolus (gros comprimé libérant très lentement le produit dans le rumen des ruminants.
Il est isolé à partir de la fermentation de .
En France, il est vendu par le laboratoire Merck & Co. (MSD) sous les dénominations commerciales Mectizan. et Stromectol.. et sous le nom dIvomec par Merial.
L'ivermectine est testée dans le développement et la recherche de médicaments contre la Covid-19. En , l’OMS recommande « de ne pas utiliser » l'ivermectine pour les malades de la Covid-19 hors essais cliniques, alors que certains pays d'Amérique latine ont inclus l'ivermectine dans leur arsenal thérapeutique et que l'Inde la retirait du sien..
Histoire vignette|upright=1.5|Représentation modélisée d'une molécule d'ivermectine, C48H74O14. La structure a été déterminée par diffraction de rayons X, et est disponible dans la Cambridge Structural Database (CSD) Communication /10.5517/cc68y4j BIFYOF de 2004 L’ivermectine est découverte par Satoshi Ōmura, spécialiste des antibiotiques à l' de Tokyo, qui la confie au laboratoire privé américain, Merck, Sharp and Dohme (MSD), en 1974, pour l’évaluation in vitro de sa bio-activité. L’ivermectine est très utilisée en médecine vétérinaire depuis 1981, elle est reconnue pour être active contre de nombreuses espèces de nématodes, d'insectes et d'acariens, y compris en dermatologieDourmishev, A. L., Dourmishev, L. A. and Schwartz, R. A., Ivermectin: pharmacology and application in dermatology. Int J Dermatol, 44(12): 981-8, 2005. ; par exemple contre la gale ou contre le demodex (qui peut proliférer en contexte d'immunodéficience)Aquilina, C., Viraben, R. and Sire, S., Ivermectin-responsive Demodex infestation during human immunodeficiency virus infection. A case report and literature review. Dermatology, 205(4): 394-7, 2002..
William C. Campbell et Satoshi Ōmura obtiennent le prix Nobel de physiologie et de médecine en 2015 pour leurs travaux sur l'ivermectine permettant un traitement de l'onchocercose (cécité des rivières) qui est un problème de santé publique, majoritairement en Afrique., ainsi que de la filariose lymphatique.
Pharmacodynamie vignette|upright=1.5|Représentation schématique du mécanisme d'action de l'ivermectine sur le récepteur du « canal chlorure glutamate-dépendant » chez les invertébrés (GluClR), un canal ionique pentamérique ligand-dépendant. L'ivermectine (IVM) interagit avec une poche de liaison formée par les domaines transmembranaires des sous-unités GluClR adjacentes, « bloquant » le récepteur dans une conformation activée (ouverte) permettant le passage sans restriction des ions chlorure (Cl-) dans la cellule. La membrane plasmique est représentée par un gradient bleu-rose. Cette molécule fait partie du groupe des avermectines (insecticides souvent utilisés à usage domestique comme appâts contre les fourmis, notamment l'abamectine) qui sont extraites d’une bactérie le . Elle a un double effet toxique pour le système nerveux et la fonction musculaire, dont en inhibant la neurotransmission. Son affinité pour les canaux chlorures glutamate-dépendants présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrésCully et coll, 1994 ; Cully et coll, 1997, Dent et coll, 1997 a pour conséquence la paralysie et la mort par atteinte neuro-musculaire.
Certaines mutations diminuent toutefois l'action de l'ivermectine sur les canaux chlorures. Elles confèrent une résistance à cette moléculeDent et coll, 2000, Kane et coll, 2000.
Sa structure est semblable à celle des récepteurs à glycine des canaux ioniques des vertébrés, mais les canaux chlorures glutamate-dépendants sont spécifiques aux invertébrés (Bosselure, 2006). L'absence de canaux chlorures glutamate-dépendants chez les mammifères semble rendre compte en partie de la spécificité de l’action de l'ivermectine sur les parasites invertébrés et de son manque relatif d'effets secondaires sur les mammifèresLerchner et coll, 2007.
L'ivermectine interagit aussi avec des canaux chlorures ligand-dépendants faisant intervenir le neuro-médiateur GABA (acide gamma-amino-butyrique) mais leur importance est encore peu claireLudmerer et autres., 2002, Blackhall 2003. Le récepteur périphérique principal des neurotransmetteurs chez les mammifères, le récepteur nicotinique de l'acétylcholine, est relativement peu affecté par la moléculeMSD, 1988, ce qui contribue à son innocuité pour l'homme.
Pharmacocinétique L’ivermectine peut être administrée en topique, par voie orale ou par voie parentérale.
Selon Schinkle (1994), chez les mammifères - hors exception liée à des spécificités génétiques - elle ne franchit pas facilement la barrière hématoméningéeSchinkle et coll, 1994. Le franchissement est cependant significatif si l'ivermectine est prescrite à doses élevées (dans ce cas, le pic au niveau du cerveau est atteint 2 à 5 heures après l’administration).
Sa voie d'administration affecte considérablement sa disponibilité ; des différences considérables sont constatées dans la vitesse et le degré de biodisponibilité de la molécule, et dans sa demi-vie d'élimination selon que l'administration soit faite par injection ou par voie orale.. La résorption digestive est rapide et le pic plasmatique est atteint en 4 heures. Sa demi-vie plasmatique est alors de 12 heures environ.
Toxicité
L'intérêt thérapeutique des lactones macrocycliques (dont fait partie l'ivermectine) tient à leur spectre d’activité extrêmement large et à leur faible toxicité chez les mammifères. Le risque principal est celui de la neurotoxicité, qui chez la plupart des espèces de mammifères peut se manifester par une dépression du système nerveux central (SNC), avec pour conséquence une ataxie, comme on aurait pu s'y attendre du fait de la potentialisation des synapses inhibitrices du système GABA-ergiqueRépertoire vétérinaire 2014 59-65, consultable sur le site du C.B.I.P.. Les pesticides sont généralement utilisés sous forme de spécialités contenant plusieurs substances, et l'ivermectine est classée par l’Agence de protection de l'environnement des États-Unis (EPA) comme toxiques de catégorie (très faiblement toxiques). Ceci signifie que bien que fortement toxiques pour les insectes, en mode normal d’utilisation, les préparations de pesticides contenant de l'ivermectine ne devraient généralement pas avoir d’effet nuisible pour les mammifères. Sa DL50 (dose létale 50) par voie orale est de chez le rat (toxicité de catégorie , c'est-à-dire basse toxicité).. Extrapolé à l’homme pour un poids de 80 kilogrammes, la dose létale 50 est de . Les préparations d'avermectine pures (par opposition aux formulations de pesticides dilués) sont fortement toxiques à la fois pour les insectes et pour les mammifères (également pour la vie aquatique, et les poissons). Une étude indique une DL50 par voie orale de chez les rats (ce qui correspond à la catégorie de toxicité ; toxicité élevée).
Quelques races de chiens (colley surtout), présentent des signes d'atteinte toxique du système nerveux central après exposition à des doses d'ivermectine de seulement .. Cette hypersensibilité semble due à une mutation du gène MDR1, gène responsable de la synthèse d’une protéine de multi-résistance aux médicaments.. Il est depuis recommandé de ne pas traiter les colleys par l'ivermectine ni aucune autre avermectine. Les spécialités vétérinaires d'ivermectine généralement prescrites et utilisées pour la prophylaxie de la filaire du chien () sont dosés de 6 à , dose généralement considérée comme inoffensive. Un surdosage important serait nécessaire pour induire des effets toxiques.. Un test permet aujourd'hui d'évaluer la sensibilité des chiens à l'ivermectine (ainsi qu’à plusieurs autres médicaments)..
À la suite des effets différés dans l'espace et dans le temps de ce produit, démontrés par les études toxicologiques et écotoxicologiques, la réglementation française impose désormais un volet écotoxicologique dans tous les dossiers d'autorisation de mise sur le marché des médicaments vétérinaires, ainsi qu'une prise en compte, en conditions de terrain, le contexte éthologique (tels que la pratique courante du léchage.., léchage inter-animaux notamment, qui entraîne l'absorption orale du médicaments par d'autres animaux, ce qui peut par exemple conduire à contaminer le lait d'une femelle allaitante non-traitée).
Toxicité environnementale vignette|Haemonchus contortus (ici un adulte, et des œufs) est l'une des espèces-cibles de l'Ivermectine. 50 % de ces nématodes sont mortellement paralysés par seulement 4 à 8 nanogrammes d'ivermectine par ml (et 50 % des variants résistants le sont pour des teneurs de 10 à 40 nanogrammes/ml)Pierre Galtier, Michel Alvinerie, Philippe Berny, Jean-Claude Fournier, Dominique Kerboeuf, . Evaluation de l’impact éco-toxicologique résultant de l’usage de médicaments antiparasitaires en élevage extensif. 2nd Séminaire d’Ecotoxicologie de l’INRA, Sep 2002, Antibes, France. hal-01600135
Depuis plusieurs décennies, l'ivermectine est largement diffusée dans les écopaysages agricoles via les animaux de rente traités (y compris dans les élevage équins), ainsi que dans les espaces verts urbains et certains jardins privés via les excréments déposés ou enterrés par les chiens et chats traités. Il est expérimentalement démontré que durant plusieurs semaines à plusieurs mois, la molécule y reste mortellement toxique - à très faible dose - pour les insectes, acariens et de nombreux organismes aquatiques. Cette molécule pose de ce fait de graves problèmes en termes d'écotoxicologie, en particulier en diminuant le nombre et la diversité de la faune coprophage bénéfique (bousiers notamment) et secondairement la qualité du sol et le fonctionnement des écosystèmes. En dégradant les fonctions écosystémiques des décomposeurs d'excréments, elle pourrait dégrader certains services écosystémiques, ainsi que les cycles écologiques (cycle du carbone, cycles d'autres éléments nutritifs), la productivité primaire ou encore augmenter l'émission agricole de gaz à effet de serre, et avoir des effets sanitaires induits sur des organismes non-cibles ; par exemple, Sands et Wall ont montré (en 2016) que l'appauvrissement général des communautés de bousiers et des mouches coprophages altère et ralentit la décomposition et le recyclage des excréments. Il en résulte notamment une persistance et une disponibilité accrue de microbes pathogènes, et des stades parasitaires des helminthes vivant dans les excréments non traités (d'animaux domestiques non-traités, et d'animaux sauvages y compris). Une expérience récente (publication 2020) en mésocosmes pour la comparaison des coléoptères et des mouches dans des excréments exempts d'ivermectine a montré que les coléoptères recyclent dans le sol près de deux fois plus d'excréments que les mouches, et que les résidus d'ivermectine réduisaient considérablement l'élimination des excréments contaminés (-47 % par les coléoptères seuls) et - 32 % par l'ensemble « coléoptères + mouches ».