L'hormone de régression müllérienne (HRM, dite aussi hormone anti-müllérienne) (en anglais, Anti-Müllerian hormone ou AMH) est une hormone glycoprotéique membres de la famille du facteur de croissance transformant bêta qui agit sur un unique récepteur AMHR2 activant le facteur de transcription SMAD.
À partir de la 8ᵉ semaine de grossesse, l’AMH est produite par les cellules de Sertoli, et à partir de la 23ᵉ semaine de gestation, elle est produite par les cellules de la granulosa de l’ovaire. L’AMH joue un rôle essentiel dans la régulation de la sécrétion des gonadotropines, la réactivité du tissu ovarien aux hormones hypophysaires, ainsi que dans la pathogenèse du syndrome des ovaires polykystiques. Elle inhibe la transition des follicules primordiaux vers les follicules primaires et est considérée comme le meilleur marqueur de la réserve ovarienne. Par conséquent, la mesure de la concentration de l’AMH est utile dans la prise en charge des techniques de procréation médicalement assistée. L’AMH a été initialement découverte à travers son rôle dans la dégénérescence des canaux de Müller chez le fœtus mâle. Toutefois, en raison de sa capacité à inhiber le cycle cellulaire et à induire l’apoptose, elle suscite également un intérêt en oncologie. Par exemple, des anticorps ciblant AMHR2 sont étudiés pour leur potentiel dans le diagnostic et le traitement de divers cancers. De plus, l’AMH est présente dans les neurones moteurs et agit comme facteur protecteur et de croissance. Par conséquent, elle est impliquée dans les processus d’apprentissage et de mémoire et pourrait contribuer au traitement de la maladie d’Alzheimer.
Historique L’hormone anti müllérienne est une hormone dont le gène se situe sur le chromosome 19 de l’ADN humain. Elle a été suggérée par le dans les années 1950. pour expliquer la régression des canaux de Müller, il n'a pas pu l'identifier. Nathalie Josso, née Mühlstein, élève de Jost et pédiatre endocrinologue qui a étudié les variations du développement génital avant la naissance, y compris l'intersexualité, a été la première à identifier l'hormone anti-müllérienne (AMH). De 2000 à 2009 le professeur Jacques Gonzalès a travaillé au sein de INSERM U493/ENS et U782 à l'étude du rôle de cette hormone dans la fonction ovarienne, et dans les variations anatomiques génito-sexuelles en particulier chez l'homme N. Di Clemente, C. Belville , Jacques Gonzalès, N. Josso , J.Y. Picard, « Anti-Müllerian hormone type II receptor mutations », Human Reproduction, , suppl. 1, 2005, . N. Di Clemente, Jacques Gonzalès, R. Rey, « Normal and abnormal female sexual differentiation », Expert Review of Obstetrics and Gynecology, , 2009, ..
Rôle durant la vie fœtale, l'enfance et l'adolescence Chez les mammifères, les organes reproducteurs se différencient de manière bidirectionnelle au cours du développement embryonnaire précoce. Les canaux de Müller donnent naissance au tiers supérieur du vagin, au col de l’utérus, au corps utérin, aux trompes utérines et à la tunique albuginée de l’ovaire. Les canaux de Wolff se différencient quant à eux en vésicules séminales, canal déférent et épididyme. La formation d’un ensemble de conduits, ainsi que l’atrophie de l’autre, est contrôlée par les hormones AMH et testostérone.
Vie foetale Chez les embryons femelles, l’absence de testostérone est responsable de l’atrophie des canaux de Wolff. Chez les embryons mâles, la présence d’AMH entraîne la régression des structures dérivées des canaux de Müller. Ce processus agit principalement par l’accumulation intracellulaire de β-caténine dans les cellules mésenchymateuses, ce qui finit par activer l’apoptose de type I et de type II dans les cellules épithéliales, et se déroule dans une direction crânio-caudale, de sorte que la densité des récepteurs AMHR2 augmente. La dégénérescence des canaux de Müller se termine par une transition épithélio-mésenchymateuse des cellules épithéliales qui, jusque-là, n’avaient pas engagé de processus d’apoptose. La régression des canaux de Müller a lieu chez les embryons humains de sexe masculin après la 8ᵉ semaine de gestation. Au cours de la vie fœtale, l’AMH influence également d’autres types cellulaires. Elle peut avoir des effets défavorables sur la maturation des pneumocytes de type II, ce qui explique la fréquence plus élevée du syndrome de détresse respiratoire chez les nouveau-nés prématurés de sexe masculin.
L’AMH est synthétisée à la fois dans les testicules et dans les ovaires, mais selon un calendrier différent. Lors du développement des fœtus mâles, l’AMH est exprimée dans les cellules de Sertoli des gonades dès la 8ᵉ semaine de grossesse (48 jours après la conception), puis elle atteint des valeurs sériques élevées (~50 ng/mL).
Chez les fœtus femelles, l’expression du gène de l’AMH commence dans les cellules de la granulosa des follicules ovariens préantraux à 36 semaines de gestation, et les protéines AMH ne sont détectées dans le sérum qu’à partir de la 37ᵉ semaine de gestation. En revanche, une étude plus récente a montré que l’expression du gène AMH dans les cellules de la granulosa débute dès la 23ᵉ semaine de gestation, et que les taux sériques d’AMH sont détectables chez les nouveau-nées à partir de 25 semaines et 6 jours de grossesse. La régulation précise de la synthèse de l’AMH et de sa concentration est nécessaire pour maintenir des ressources ovocytaires adéquates.
Enfance & Adolescence Garçon Chez les mâles après la naissance, le taux d’AMH est inversement proportionnel au taux de testostérone. Ainsi, la sécrétion d’AMH est contrôlée négativement par la testostérone, tandis que l’expression du récepteur aux androgènes augmente dans les cellules de Sertoli au cours de l’enfance et de la puberté.
Au cours du premier mois après la naissance, la concentration sérique d’AMH augmente d’environ 1,9 fois et, durant les 11 mois suivants, elle continue d’augmenter, mais plus lentement. À partir de la première année de vie, le taux d’AMH diminue progressivement, atteignant la moitié de sa valeur maximale entre 6 et 8 ans, jusqu’à la puberté. À ce moment-là, le taux d’AMH chute jusqu’aux valeurs basales. Les souris mâles présentant des taux élevés d’AMH montrent simultanément une hypoplasie des cellules de Leydig, une diminution de la testostérone et, par conséquent, une virilisation incorrecte. À l’inverse, les souris portant une mutation nulle du gène AMH ou AMHR2 présentent une hyperplasie des cellules de Leydig. Comme AMHR2 est exprimé à la surface des cellules de Leydig, l’AMH inhibe la production de testostérone.
Chez les nouveau-nés ou les jeunes garçons possédant un caryotype masculin normal mais présentant des symptômes de virilisation incorrecte, le taux d’AMH permet de distinguer une dysgénésie gonadique d’un syndrome d’insensibilité aux androgènes. Chez les garçons présentant des canaux de Müller persistants, la fonction de l’AMH est altérée en raison de défauts ou de mutations des gènes AMH ou AMHR2 ; ainsi, son taux sérique est utile pour établir un diagnostic correct. De plus, chez les individus avec un caryotype 46,XX mais une apparence pathologique des organes génitaux internes et externes, la concentration d’AMH fournit des informations concernant la présence éventuelle de tissu testiculaire dans ces cas.
Fille Peu après la naissance, le taux d’AMH chute, puis augmente de nouveau vers l’âge de 2 ans, avant de diminuer une nouvelle fois entre 8 et 12 ans. À la puberté, le taux d’AMH augmente, atteint les valeurs basales et culmine à l’âge de 24,5 ans. À partir de ce moment, la concentration d’AMH diminue progressivement jusqu’à devenir indétectable à la ménopause. Il est important de noter que la concentration d’AMH ne dépend pas de la phase du cycle menstruel. Sur la courte période que représente le cycle menstruel, le taux d’AMH semble rester relativement constant. L’AMH est produite par plusieurs cohortes de follicules en développement, à différents stades de maturation, dans les deux ovaires, lesquels sont soumis à des régulations cycliques spécifiques. Toutefois, certains chercheurs ont observé une dépendance de la concentration d’AMH à la phase du cycle. Une méta-analyse portant sur 733 femmes en bonne santé a montré que la différence de concentration d’AMH entre la phase folliculaire et la phase lutéale est d’environ 11,5 %, en faveur de la phase folliculaire. Cela semble important dans le contexte du conseil préconceptionnel en clinique d’infertilité ou lors de la planification de procédures de fécondation in vitro. De plus, seules les cellules de la granulosa des follicules ovariens préantraux et petits antraux produisent l’AMH et expriment le récepteur AMHR2. L’AMH réduit l’activité de l’aromatase, et sa production est inhibée par l’augmentation de la concentration d’œstrogènes.
La réserve ovarienne (OR) correspond à un pool de follicules primordiaux, et l’AMH est l’un des facteurs permettant d’estimer la réserve ovarienne restante. Bien que le récepteur AMHR2 ne semble pas être exprimé dans les follicules primordiaux, l’AMH peut exercer un effet autocrine sur les cellules de la granulosa des follicules ovariens préantraux et petits antraux. On supposait de façon simplifiée que ces follicules, sous l’influence de l’AMH, libéraient des facteurs régulant le recrutement des follicules primordiaux Il s’est avéré que la régulation de l’autophagie est responsable du recrutement des follicules primordiaux. À différents stades de la transformation des follicules primordiaux vers le follicule ovulatoire puis le corps jaune, l’autophagie joue un rôle majeur. L’autophagie est un processus grâce auquel la cellule peut réparer des organites endommagés, maintenir l’homéostasie dans des conditions environnementales défavorables, éliminer des composés toxiques et, éventuellement, s’orienter vers l’apoptose. De plus, l’autophagie dans l’ovocyte réduit le stress oxydatif et régule la fonctionnalité du protéome. Ainsi, une autophagie anormale peut entraîner l’infertilité.
Mécanismes moléculaires du recrutement des follicules primordiaux
L’AMH, sécrétée par les follicules préantraux et les petits follicules antraux (jusqu’à 8 mm de diamètre) en tant que facteur paracrine, inhibe la transition des follicules primordiaux vers les follicules primaires. L’effet de l’AMH est opposé à celui d’autres membres de la famille du facteur de croissance transformant bêta , tels que GDF et les BMP, qui favorisent la transition des follicules primordiaux vers les follicules primaires. La phosphorylation du facteur de transcription FOXO3 (forkhead box O3) favorise la conversion des follicules primordiaux en follicules primaires, tandis que l’AMH inhibe la phosphorylation de FOXO3 et induit l’autophagie dans l’ovocyte. Cependant, l’AMH n’est pas le seul signal contrôlant l’autophagie ovocytaire, laquelle est également favorisée par l’inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR (phosphatidylinositol 3-kinase / AKT serine/thréonine kinase / mammalian target of rapamycin), entraînant une augmentation de l’expression des gènes MAP1LC3B (microtubule associated protein 1 light chain 3 beta), BECN1 (beclin 1) et ATG (autophagy-related) . Fait intéressant, une expression chronique de l’AMH aux premiers stades du développement fœtal féminin peut exercer un effet délétère sur les follicules primordiaux, conduisant à leur apoptose via l’autophagie. Ménopause L’AMH joue un rôle dans la régulation du recrutement des follicules primordiaux, c’est-à-dire que cette hormone peut influencer l’âge de la ménopause.