La maladie de Castleman (ou tumeur de Castleman, aussi dénommée hyperplasie géante ou angiofolliculaire ganglionnaire, hamartome lymphovasculaire, ou hyperplasie angio-folliculaire des ganglions lymphatiques) regroupe plusieurs troubles lymphoprolifératifs des ganglions lymphatiques qui partagent certaines caractéristiques histologiques communes. Elle atteint au total plus de patients par an aux États-Unis.
Cette maladie peut être localisée à une unique aire lymphatique (forme « unicentrique ») ou en toucher plusieurs (formes « multicentriques ») avec alors des effets plus systémiques et dangereux. Un sous-type se développe souvent chez des patients infectés par le virus de l'herpès humain HHV8 et peut être associé à la maladie de Kaposi.
La maladie de Castleman fait l'objet d'intenses recherches, et depuis peu, d'un processus de recherche collaborative impliquant des médecins, chercheurs et patients : le Castleman Disease Collaborative Network (CDCN).
Histoire Le nom de cette maladie se réfère à Benjamin Castleman, le médecin de Boston qui fut le premier à décrire cette maladie, en 1954, à partir du cas d'un cadre de 40 ans qui souffrait de fièvres accompagnées d'une faiblesse inexpliquée, tout en présentant une masse inhabituelle dans la poitrine.
Les médecins ont d'abord soupçonné un cancer ou d'autres maladies mais, une fois la masse retirée chirurgicalement, elle s'est avérée être différente des tumeurs habituelles, présentant des caractéristiques qui la font depuis désigner comme « maladie de Castleman unicentrique », ou localiséeCouzin-Frankel J. (2016) , Science, 13 juillet 2016 ; DOI: 10.1126 / science.aaf5845.synd/3017 sur Who Named It?. D'autres formes de la maladie ont été ensuite décrites, classées comme suit.
Typologie De multiples sous-types de la maladie de Castleman ont été décritsDispenzieri A, Fajgenbaum DC. Overview of Castleman disease, Blood, 2020;135:1353-1364Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) pour la Maladie de Castleman, disponible à l'adresse https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2019-11/pnds_castleman_2019.pdf. Ces formes sont très différentes les unes des autres, au point d'être parfois considérées comme des pathologies distinctes.
Tout d'abord, on distingue les maladies de Castleman « unicentrique », qui ne touchent qu'une seule aire lymphatique, des formes « multicentriques » qui en atteignent plusieurs.
Forme unicentrique Sous sa forme monocentrique, il s'agit d'une tumeur bénigne de ganglion lymphatique qui siège dans le médiastin, classiquement chez les sujets jeunes, avant la quatrième décennie, mais avec des exceptions. Son aspect à l'imagerie est celui d'une adénopathie unique. Cette forme est généralement asymptomatique et son pronostic est le plus souvent favorable.
Forme multicentrique Sous sa forme multicentrique, la maladie de Castleman correspond à une hyperactivation du système immunitaire, ce qui se traduit notamment par la libération excessive de protéines pro-inflammatoires (cytokines), la prolifération de cellules immunitaires (cellules B et les cellules T) associée à de multiples dysfonctionnements d'organesFajgenbaum, David; van Rhee, Frits; Nabel, Chris (May 8, 2014). "HHV-8-negative, idiopathic multicentric Castleman disease: novel insights into biology, pathogenesis, and therapy". Blood 123 (19): 2924–33. doi:10.1182/blood-2013-12-545087 . .. Dans ce cas-là, ses effets sont systémiques et le risque de complications sérieuses est plus important que dans la forme unicentrique.
Les formes multicentriques sont divisées par les auteurs entre les formes associées au virus HHV-8 (herpèsvirus responsable de la maladie de Kaposi) et les formes idiopathiques, non associées à HHV-8. Parmi ces dernières, on retrouve les maladies de Castleman associées au syndrome POEMS et le syndrome « TAFRO » (sigle correspondant à l'association thrombocytopénie, anasarque, fièvre, fibrose, insuffisance rénale et organomégalie)Nishimura Y, Fajgenbaum DC, Pierson SK et al. Validated international definition of the thrombocytopenia, anasarca, fever, reticulin fibrosis, renal insufficiency, and organomegaly clinical subtype (TAFRO) of idiopathic multicentric Castleman disease, Am J Hematol, 2021;96:1241-1252.
Physiopathologie
Bien que non considérée comme un cancer, cette prolifération de lymphocytes est assez similaire à un lymphome, et d'autres recherches sont nécessaires pour caractériser les petites populations de cellules néoplasiques"Castleman disease". Mayo Clinic. Consulté 2010-02-03..
Une hypothèse encore à l'étude est qu'il pourrait s'agir d'une sorte de présentant aussi des caractéristiques auto-immunes, où des cellules dans les ganglions lymphatiques se mettent à proliférer et attaquer divers tissus.
Les médecins ont mis en évidence le rôle clé d'un messager du système immunitaire, l'interleukine-6 (IL-6) qui est, lors des phases d'expression de la maladie, sécrété en trop grande quantité par les ganglions lymphatiques, déclenchant une réaction inflammatoire massive et délétère soit localement, soit dans tout le corps si plusieurs zones ganglionnaires sont touchées. Mais on ne comprend pas encore l'origine de cette sécrétion anormale. D'une part un médicament supprimant la sécrétion d'IL-6 est dans certains cas inopérant, et d'autre part dans un certain nombre de cas la maladie semblerait pouvoir être reliée à un herpèsvirus humain de type 8 (HHV-8), mais ce virus n'est pas retrouvé chez tous les patients (jamais dans les formes monocentriques et dans la moitié des cas des formes multicentriques)About Castleman Disease, CDCN, consulté 2016-07-17..
Les patients victimes de la forme multicentrique idiopathique de la maladie ont aussi un risque accru de présenter une hémopathie maligne dans les 2 ans suivant leur diagnostic. Les raisons de cette association sont encore mal comprises.
Une hypothèse en cours d'étude est que la prolifération cellulaire dans ces ganglions ne serait pas la cause première de la maladie, mais l'une de ses conséquences.
Épidémiologie Des estimations récentes suggèrent que les différents sous-types de cette maladie sont moins rares qu'on ne l'a d'abord cru. Il y aurait environ cas par an rien qu'aux États-Unis et dans environ 1 cas sur 4, il s'agit de la forme multicentrique. Elle est par exemple plus fréquente aux États-Unis que la maladie de Charcot qui touche environ personnes chaque annéeSite d'information sur l'ALS (voir Facts You Should Know)..
La maladie peut survenir à tout âge (même chez de jeunes enfants) et toucher des hommes comme des femmes. La forme monocentrique apparaît plutôt chez les 20-30 ans et la forme multicentrique plus tardivement (plutôt chez les 40-60 ans).
Diagnostic
Symptômes et examen clinique Les patients peuvent être asymptomatiques ou présenter de nombreux symptômes peu spécifiques : Symptômes pseudo-grippaux : fièvre, sueurs nocturnes, perte d'appétit, nausées et vomissements, faiblesse et fatigue Perte de poids involontaire Adénopathie (augmentation de taille d'un ou plusieurs ganglions lymphatiques) Hépatomégalie (hypertrophie du foie) ou splénomégalie (hypertrophie de la rate) Neuropathie périphérique (engourdissement dans les mains et les pieds) Éruption des hémangiomes cerises (les proliférations bénignes des vaisseaux sanguins) sur la peau Œdème (gonflement), ascite (accumulation de liquide dans l'abdomen), et / ou d'autres symptômes de la surcharge liquidienne Diminution du débit urinaire avec toxicité systémique induite par l' Ecchymoses et saignement anormalement facile (à cause de la thrombopénie) Possibilité de symptomes d'anémie (causée par l'inflammation) Risque accru d'infection (causé par la défaillance de la moelle osseuse) Défaillance d'un ou de plusieurs organes dans les formes multicentriques
Biologie Les analyses biologiques de personnes atteintes présentent souvent des valeurs de laboratoire anormales pour les paramètres suivants : Élévation des taux des marqueurs de l'inflammation comme la protéine C-réactive (CRP) (élément important du diagnostic), le fibrinogène et la vitesse de sédimentation (VS) taux d'hémoglobine faible (anémie) avec faible numération plaquettaire (thrombocytopénie) Lymphocytes polyclonaux Élévation de l'IL-6 et du VEGF Anticorps auto-immuns, tels que les anticorps antinucléaires, les auto-anticorps anti-globules rouges et des anticorps anti-plaquettaires Hypergammaglobulinémie Élévation de la créatinine et de l'azote uréique sanguin, protéinurie Taux d'albumine bas
Examens complémentaires Ce diagnostic est complexe et nécessite un avis spécialisé en hématologie ou en médecine interne, si possible dans un centre de référence. Il est confirmé par biopsie ganglionnaire pouvant être pratiquée par guidage radiologique ou exérèse chirurgicale. (et par la même occasion le traitement définitif)
L'histologie (biopsie ostéomédullaire) montre des lésions qui peuvent orienter le diagnostic, associant une hyperplasie lymphatique et vasculaire, une plasmocytose, des atypies sur les mégacaryocytes, une fibrose. Toutefois, ces constatations ne sont pas spécifiquesBelyaeva E, Rubenstein A, Pierson SK et al. Bone marrow findings of idiopathic Multicentric Castleman disease: a histopathologic analysis and systematic literature review, Hematol Oncol, 2022;40:191-201 et les données histologiques ne permettent pas d'orienter le traitement médicamenteuxFajgenbaum DC, Wu D, Goodman A et al. Insufficient evidence exists to use histopathologic subtype to guide treatment of idiopathic multicentric Castleman disease, Am J Hematol, 2020;95:1553-1561.
La forme idiopathique est de diagnostic difficile et des critères ont été établis par un consensus internationalFajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease, Blood, 2017;129:1646-1657.
Diagnostic différentiel La maladie de Castleman doit être distinguée de troubles d'apparence identique () caractéristiques d'atteintes des ganglions lymphatiques, y compris l'hyperplasie réactive des ganglions lymphatiques, des troubles auto-immuns ou certaines tumeurs malignesWeng, Chien-Hsiang; Joe-Bin Chen; John Wang; Cheng-Chung Wu; Yuan Yu; Tseng-Hsi Lin (23 August 2011). "Surgically Curable Non-Iron Deficiency Microcytic Anemia: Castleman Disease". Onkologie 34 (8-9): 456–458. doi:10.1159/000331283 ..
Prise en charge
Recommandations En France, un protocole national de diagnostic et de soin (PNDS) a été élaboré en 2019 pour la maladie de Castleman.
Au niveau international, des recommandations internationales sont parues en 2018 pour la forme idiopathiquevan Rhee F, Voorhees P, Dispenzieri A et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease, Blood, 2018;132:2115-2124 et en 2020 pour la forme unicentriquevan Rhee F, Oksenhendler E, Srkalovic G et al. International evidence-based consensus diagnostic and treatment guidelines for unicentric Castleman disease, Blood Adv, 2020;4:6039-6050.
Chirurgie et radiothérapie La forme unicentrique peut bénéficier d'une chirurgie d'exérèse pour retirer le ganglion touché. Quand elle est possible, elle permet la guérison définitive dans la majorité des cas. La radiothérapie peut également être une alternative possible dans ces cas-làBeckham TH, Yang JC, Chau KW, Noy A, Yahalom J. Excellent outcomes with surgery or radiotherapy in the management of castleman disease including a case of oligocentric disease, Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2020;20:685-689.
Médicaments