La chloroquine (ou chloroquinine) est un antipaludique de la famille des 4-aminoquinoléines qui a été largement commercialisée sous forme de sels (sulfate ou phosphate). Avec la quinine, dont elle est un substitut synthétique, et l’hydroxychloroquine, une molécule qui lui est proche, elle est le traitement qui a été le plus employé contre le paludisme, en préventif comme en curatif. Elle est aussi très utilisée contre des maladies auto-immunes telles que le lupus et des maladies rhumatoïdes telles que la polyarthrite rhumatoïde. Elle montre in vitro des effets antiviraux, mais qu’on n’arrive pas ou mal à reproduire in vivo.
Ses effets secondaires sont le plus souvent légers et transitoires mais ils peuvent être graves ; et la dose thérapeutique est proche du seuil de toxicité. Le surdosage induit notamment des troubles cardiovasculaires graves et potentiellement mortels., ce qui explique que l'auto-traitement qui existait autrefois n'est plus recommandé. Dans le monde, elle est de moins en moins utilisée au profit de l'hydroxychloroquine qui est deux à trois fois moins toxique et mieux tolérée à dose élevéeAdeeko, A.O. et Dada, O.A (1998), Chloroquine reduces fertilizing capacity of epididymal sperm in rats, Afr. J. Med. Sci., 27(1-2):63-64.Pasadhika S et Fishman G.A (2010), Effects of chronic exposure to hydroxychloroquine or chloroquine on inner retinal structures, Eye (Lond), 24(2): 340-6..
Histoire Au au Pérou (Amérique du Sud), les colons européens observent que les indigènes extraient un médicament de l'écorce d'un arbre dénommé Cinchona (Cinchona officinalis).. Ils l'utilisent contre les frissons et la fièvre. En 1633, cette phytothérapie est introduite en Europe. Elle y a le même usage, et commence à être utilisée dans les cas de fièvre paludiqueV. Kouznetsov, Vladímir (2008), Antimalarials: construction of molecular hybrids based on chloroquine , Universitas Scientiarum: 1 – via scielo..
La quinine, antipaludique, en est isolée en 1820..
L'allemand Bayer (IG Farben) crée une série de substituts à la quinine contre le paludisme, testés sur plusieurs décennies.. En 1926, la plasmoquine (pamaquine, 8-aminoquinoléine) est la première sélectionnée (utilisée jusque dans les années 1980, en association avec la rhodoquine (1930) de Fourneau)Chimiothérapie du paludisme, sous la direction de R. H. Black, Craig J. Canfield, D. F. Clyde, W. Peters et W. H. Wernsdorfer, , Organisation mondiale de la santé, Genève, 1984, .. En 1932, l'Atabrine (9-aminoacridine) qui semble aussi efficace que la quinine mais jaunît la peau des patients.
En 1934, Hans Andersag d'IG Farben trouve un effet antimalarique à la résochine (diphosphate de chloroquine), mais la molécule est jugée trop toxique par Bayer, qui en transmetSaving Lives, Buying Time:Economics of Malaria Drugs in an Age of Resistance. toutefois les droits à sa filiale américaine Winthrop-Stearns à la fin des . En 1936, Hans Andersag crée un dérivé de la résochine, moins toxique, la sontochine (3-méthylchloroquine, appartenant à une nouvelle classe d'antipaludiques, les 4-aminoquinoléines). Les Alliés évaluent les propriétés de milliers de substances, dont la résochine (sous le numéro de ) qu'ils jugent également trop toxiqueSteven R. Meshnick et Mary J. Dobson, The History of Antimalarial Drugs, dans Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistance, and New Directions in Drug Discovery, P. J. Rosenthal Humana Press, Lire en ligne, sur beck-shop.de. En , Hans Andersag dépose des brevets sur plusieurs aminoquinoléines dont la résochine et la sontochine.
En 1940, Justus B. Rice, vice-président de la recherche médicale à la Winthrop Chemical Company, fait parvenir des échantillons de résochine à Lowell Coggeshall de l'Institut Rockefeller. En mars 1941, Bayer accorde à la Winthrop Chemical Company les droits sur la résochine et la sontochine. Winthrop transmet les résultats au comité officiel en , mais Wintroph n'a apparemment jamais produit la résochine avant d'en être requis en . La découverte d'échantillons et de données venant de Tunisie va « ressusciter » la substance.
En effet, en 1942 à Tunis , le Document du , sur biusante.parisdescartes.fr., des laboratoires Rhône Poulenc-Specia ayant passé un accord sur le sontochine avec en , conduit des essais cliniques sur le sontochine de Bayer.gauche|Lettre du 30 et 31 mai 1943|alt=Lettre du 30 et 31 mai 1943 signée par les autorités sanitaires de l'armée de Etats-Unis d'Amérique|vignette
Grâce à la disponibilité de ce stock, le Dr Jean Schneider, qui avait commencé des essais sur cette molécule à Paris et qui a du fuir la capitale notamment (Il était le cousin par sa mère d'Hélène Berr) parce qu'il avait soigné clandestinement des pilotes anglo-saxons et qu'il était menacé par une dénonciation, a pu conduire, d'août à décembre 1942, des essais cliniques dans la région de Ghardimaou ainsi qu'à l'hôpital Ernest Conseil de Tunis. Après l'entrée à Tunis de la britannique le , le propose aux Alliés de leur communiquer le résultat de ses études et un stock de comprimé. Le , le est transporté à Alger emportant cinq mille comprimés de sontochine également dénommé santoquineDavid Greenwood, Antimicrobial Drugs Chronicle of a twentieth century medical triumph, Oxford University Press, mars 2008, .. Par une lettre du 30 et 31 mai 1943, les autorités sanitaires de l'armée des Etats-Unis reconnaissent avoir reçu du Dr Schneider un stock de comprimés de santoquine, le résultat de ses études sur cette molécule et reconnaissent à Specia Rhône-Poulenc la propriété scientifique de la Santoquine après la guerre.
Au printemps 1944, la sontochine fait l'objet de tests cliniques tandis que l'administration américaine demande à Winthrop de fournir toutes les données qu'elle pourrait posséder sur les substances apparentées à la sontochine, qui reçoit alors le numéro de Leo B. Slater, War and Disease, Biomedical Research on Malaria in the Twentieth, Rutgers University Press, , . (précédemment : SN-183). Réévalué sous le numéro de code SN-7618 en , elle reçoit le nom de chloroquine en . Les Australiens conduisirent des études à Cairns sous la direction de .
Cette molécule ne fut pas disponible pour les armées avant la fin de la guerre. Elle entre dans la pratique clinique en 1947 comme antipaludéenThe History of Malaria, an Ancient Disease. Centers for Disease Control. 29 July 2019. Archived from the original on 28 August 2010...
En France, elle est mise sur le marché en 1949 sous le nom commercial de Nivaquine ; aux États-Unis, elle reçoit la même année son autorisation de mise sur le marché (le ), commercialisée par Winthrop sous le nom d'« Aralen ».
Dans les années 1950 au Brésil, Mario Pinotti. promeut l'usage prophylactique de la chloroquine en l'adjoignant au sel de table. Cette « méthode Pinotti », utilisant de la chloroquine ou de la pyriméthamine, qui sera utilisée en Amérique du Sud ainsi qu'en Afrique ou en Asie, sera une des causes de l'apparition de résistance des plasmodiums à la chloroquine.
Usages Après 1945, la chloroquine et le DDT devinrent les deux principaux moyens de tentative d'éradication du paludisme puis de lutte contre le paludismeLire en ligne, sur malariasite.com.. Contre les infections par les espèces plasmodiales dites « mineures » (Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae) et dans les rares cas d'accès simple à Plasmodium falciparum chloroquino-sensible, elle est utilisée en première intention à la dose de les deux premiers jours, puis le troisième et dernier jour. Depuis les années 1970, la Nivaquine est encouragée en utilisation quotidienne préventive chez les coopérants et militaires français partant dans des régions où existe le paludismeLe paludisme dans les troupes onusiennes en Somalie lors des opérations humanitaires "Restore Hope" et "Unosom".Santé publique France: Surveillance du paludismeen Corse, 1999 - 2002.. Ce traitement est aussi préconisé aux voyageursLe paludisme: Prévention et traitement. Selon les prescriptions, le traitement se termine 4 semaines après le retour.. Par la suite, il tend à être remplacé par des anti-paludéens plus puissants. La chloroquine ou certains de ses sels ont été utilisés (avec une efficacité limitée) contre les crampes nocturnes, par exemple sous forme de sulfate de quinine ou de phosphonate de chloroquineKuntzer, T. (2003), Neuropathies nutritionnelles et alcooliques, Rev. Med. Suisse, 1, 22958.. La FDA aux États-Unis a émis des restrictions pour cet usage en 2007Marill, A. F., Delyfer, M. N., Renard, J. P. et Korobelnik, J. F. (2014), Amaurose bilatérale aiguë par surdosage accidentel en quinine : intérêt de l’oxygénothérapie hyperbare, Journal français d'ophtalmologie, 37(6), 429-433 (résumé). Et en France, l'HAS a émis, en 2011, un avis défavorable pour cet usage. Les biochimistes utilisent la chloroquine pour inhiber la dégradation lysosomale de produits protéiques.
Toxicité, effets adverses et secondaires Longtemps ce médicament n'a pas été mis sur le marché car jugé trop toxique par l'industrie pharmaceutique. Sa toxicité aiguë et chronique est citée par des études médicales dès les années 1940.. Ses effets nocifs, multi-organe si ce n'est systémiques, ainsi que ceux de ses dérivés et spécialités commerciales ont été peu à peu précisés, dès les années 1950. Ils concernent notamment les usages autres qu'antipaludéens, souvent chroniques, et où les doses sont plus élevées (ex. : comme anti-inflammatoire, antiviral ou pour traiter le lupus érythémateux)Grupper C (1959), « Les incidents et les accidents de la Chloroquine ou Nivaquine dans le traitement du lupus érythémateux ». Dans Festschrift zum 70. Geburtstag von Wilhelm Lutz (, ), Karger Publishers.. Ces traitements induisent un cumul de doses dépassant celui des thérapies antipaludiquesRuther, K. ; Forester, J. ; Berndt, S. , Chloroquine / hydroxychloroquine: variability of retinotoxic cumulative doses, Ophthalmologe, 104: 875-879, 2007..
Le seuil de toxicité de la chloroquine est de 20 mg/kg et la dose mortelle de 30 mg/kg (pour une dose efficace à 10 mg/kg). L'élimination par l'organisme est lente (10 % en 48H, 30 % en 7 jours, 50 % en 20 à 60 jours).
Les effets toxiques incluent des réactions neuromusculaires, auditives, gastro-intestinales, cérébrales, cutanées, oculaires, sanguines et cardiovasculaires. Leurs mécanismes sont encore mal compris ; ils pourraient notamment être induits par des métabolites oxydants, induisant des espèces réactives de l'oxygèneAl- Jassabi, L. ; Azirun, S.M. et Saad.A. (2011), Biochemical Studies on the Role of Curcumin in the Protection of Liver and Kidney Damage by Anti-Malaria Drug, AETJS, 3(1):17-22.. Dans le modèle animal, l'hydroxychloroquine (HCQ) est deux à trois fois moins toxique que sa molécule-mère (la chloroquine) tout en ayant des propriétés pharmacologiques prochesJordan, P. ; Brookes, J.G. ; Nikolic, G. (1999), Hydroxychloroquine overdose: toxicokinetics and management, Clin. Toxicol., 37(7): 861-864..El Shishtawy, M. A., Hassan, K. H., Ramzy, R., Berri, F., Mortada, M., Nasreddine, S. et Ezzedine, M. (2014), Comparative toxicity study of chloroquine and hydroxychloroquine on adult albino rats. Dans : 2nd Mediterranean interdisciplinary forum on social sciences and humanities, MIFS 2014 (voir ).. C'est aussi un des métabolites de la chloroquine.
Effets toxicologiques Effets toxicologiques Descriptions des effets de la chloroquine(ou de ses dérivés)Mort par empoisonnementTous les antipaludiques sont toxiques, mais la quinine et la chloroquinine sont la première cause (et la plus grave) d'empoisonnement parmi eux ;
une seule surdose importante peut être mortelleVincent Danel et Patrick Barriot, Intoxications aiguës en réanimation, ; Elle est souvent utilisée pour des suicides, en particulier en Afrique et en France ;