Un canal calcique est un canal ionique (cationique plus précisément), formé de protéines et traversant la membrane des cellules. Il permet le passage de l'ion calcium de l'extérieur à l'intérieur de la cellule. La plupart des canaux dits « calciques » peuvent aussi laisser passer une moindre quantité d'autres cations, plus ou moins selon la structure du pore qui les ouvre, ou selon le potentiel (voltage) ; leur rapport de perméabilité PCa/PNa varie de 0,3 à 10 . (voir aussi l'article transporteur membranaire).
Le calcium est, sous forme d'ion, vital pour le fonctionnement intra et inter-cellulaire, mais à doses infimes dans la cellule même (où il est normalement maintenu à un niveau d'environ 10–7 Moles). Au moindre excès, s'il n'est pas utilisé ou expulsé, il devient toxique pour la cellule. Plusieurs types de canaux calciques contribuent à sa régulation fine (contrôle de l’homéostasie calcique cellulaire, vitale pour l'homéostase humaine ou d'autres organismes mono- ou pluricellulaires ; plus de 50 canaux TRP (transient receptor potential), perméables aux cations, étaient déjà identifiés en 2008, présents de la levure à l'homme).
Les maladies (nombreuses) dues à l'altérations d'une ou plusieurs fonction(s) des canaux ioniques sont dites .
Découverte Depuis les années 2000, des études génétiques, électrophysiologiques et de fluorescence ont permis de distinguer dans les parois des cellules, une "superfamille" de canaux, dits TRP pour capables de transporter des ions au travers de ces parois.
Le premier exemple de ce type de canal a été découvert chez la mouche à vinaigre (Drosophila melanogaster) chez laquelle il est impliqué dans la Transduction sensorielle (phototransduction dans ce cas) impliquant un signal calcique ().
En 2008, 13 types de canaux TRP (transient receptor potential) avaient été décrits chez la drosophile et 28 chez les mammifères (où les TRPN, « NO-mécanosensible » par exemple impliqués dans l'audition chez les vers, mouches et le poisson zèbre, ne sont pas représentés). Dans la superfamille des canaux TRP figurent les canaux calciques. Au début du , ils font encore l'objet de nombreuses études ; dans les années 2010, leur identité moléculaire et leurs structures tridimensionnelles commencent à être mieux connues, mais nombre de leurs fonctions sont encore en cours d'exploration.
Chez l'humain Canaux calciques dépendants d'un ligand (CCDL) vignette|Structure d'une calmoludine humaine (
Leur ouverture est déclenchée par une molécule spécifique (ligand), via la stimulation des récepteurs (receptor-operated channel, ROC) ou la déplétion des réservoirs calciques intracellulaires (store-operated channel, SOC).
Le ligant le plus courant est la calmoduline qui peut généralement transporter 4 ions calcium dans la cellule.
Canaux calciques dépendants du voltage (CCDV) ou canaux calciques régulés en tension Ils sont ainsi nommés car leur régulation du taux de calcium intracellulaire est réglée par les changements de tension de la membrane plasmique (l'ouverture de ces canaux ne se produit que quand le Potentiel électrochimique de membrane diminue sous un certain seuil et leur fermeture est inversement activée par l'« hyperpolarisation » de la membrane plasmique). Ils sont la principale voie d’entrée du calcium dans les cellules excitablesDavila, H. M. (1999). "Molecular and Functional Diversity of Voltage-Gated Calcium Channels." Annals of the New York Academy of Sciences 868(1): 102-117.. Ils sont notamment impliqués dans l’expression génique, ce qui a été montré en 1986 par deux études publiées respectivement dans NatureMorgan, J. I. et T. Curran (1986). "Role of ion flux in the control of c-fos expression." Nature 322(6079): 552-555. et Science Greenberg, Ziff & Greene (1986) "Stimulation of neuronal acetylcholine receptors induces rapid gene transcription." Science. 3(234): 80-83.. Dans les neurones, les CCVD ont des fonctions multiples dont .
Selon leurs propriétés électrophysiologiques ces canaux sont subdivisés en trois classes :
Canaux à « bas seuil d’activation » (BSA) Aussi dits , ils sont activés par de faibles dépolarisations membranaires ; Ce sont uniquement les canaux de type T Norbert Weiss, Michel de Waard. [Voltage-dependent calcium channels at the heart of pain perception]. médecine/sciences, EDP Sciences, 2006, 22 (4), pp.396-404. inserm-00381717 ;
Canaux à « seuil intermédiaire d’activation » (SIA) Ce type de canal semble plus rare, il a été observé dans certaines cellules du cervelet (cellules de Purkinje, des neurones GABAergiques du cortex cérébelleux).
Canaux à « haut seuil d’activation » (HSA) Ils ne sont activés que par des dépolarisations membranaires plus intenses.
Aussi dits , leurs types sont plus nombreux : canaux de type L, P/Q, N, et R Ertel EA, Campbell KP, Harpold MM, et al. Nomenclature of voltage-gated calcium channels. Neuron 2000; 25 : 533–5, qui chacun ont des propriétés biophysiques et pharmacologiques spécifiques.
Ainsi les canaux calciques de type N (directement impliqué dans la transmission synaptique et qui semblent être les plus largement impliqués dans la perception de les douleurs nociceptives (thermique et inflammatoire) et neuropathiques)Hatakeyama S, Wakamori M, Ino M, et al. Differential nociceptive responses in mice lacking the alpha(1δ) subunit of N-type Ca2+ channels. Neuroreport 2001; 12 : 2423–7.Saegusa H, Kurihara T, Zong S, et al. Suppression of inflammatory and neuropathic pain symptoms in mice lacking the N-type Ca2+ channel. EMBO J 2001; 20 : 2349–56 sont la première cible de la morphine, l'analgésique le plus employé contre douleurs neuropathiques. Des mutations du gène impliqué pour les types P/Q sont la cause de certaines migraines hémiplégiques familiales (MHF)Weiss, N., Tournier-Lasserve, E., & De Waard, M. (2007). Rôle du canal calcique P/Q dans la migraine hémiplégique familiale. médecine/sciences, 23(1), 53-63. et d’ataxie de type 2 Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+2+ channel gene CACNL1A4. Cell 1996; 87 : 543–52. Ils sont aussi impliqués dans les cas d'allodynie (hypersensibilité douloureuse face à des stimuli normalement indolores)haplan SR, Pogrel JW, Yaksh TL. Role of voltage-dependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J Pharmacol Exp Ther 1994; 269 : 1117–23.
Description structurale des CCDV Les CCDV se composent d'une sous-unité principale protéique dite α1 (ou Cav) qui forme le pore à proprement parler : un nanocanal dans lequel les ions Ca2+ peuvent circuler au travers de la paroi cellulaire. Ce pore est accompagné de sous-unités auxiliaires β, γ et α2δ, impliquées dans l’assemblage et le ciblage du pore, et dont les principales fonctions connues sont de moduler l’expression membranaire de la sous-unité α1, son comportement biophysique (ancrage à la membrane, ouverture, fermeture) et donc ses propriétés pharmacologiques.
Fonctions des CCDV Ils sont l'une des voies principales d’entrée du calcium dans la cellule nerveuse et donc du contrôle de l’homéostasie calcique cellulaire ; ils contribuent ainsi activement à l’excitabilité de la cellule, et aux mécanismes complexes d’ordre anatomophysio-pathologiques de la douleur (entre le stimulus activant un ou plusieurs nocicepteurs, et la sensation de douleur formée en fin du système nociceptif).
Ils contribuent aussi aux processus moléculaires de la transmission synaptique ce qui les implique dans de nombreux processus cellulaires et intercellulaires tels que la libération de neurotransmetteurs, le couplage excitation-contraction musculaire ou encore la régulation de l'expression génique dans le noyau cellulaireKatell FABLET (2006) Implication de la sous-unité β4 des canaux calciques voltage dépendants dans la régulation de l’expression génique ; thèse en Neurosciences - Neurobiologie, préparée au sein du Laboratoire Canaux calciques, Fonctions et Pathologies de l’Institut des Neurosciences de Grenoble dans l'École Doctorale Chimie et Sciences du Vivant ; 7 août 2006.
Pour cette raison, ils sont l'une des cibles d’analgésiques (et ce, avant même qu'on ai compris leur rôle physiologique de la nociception. Leur structure moléculaire est de mieux en mieux comprise, de même que leurs sous-unités régulatrices.
Enjeux sanitaires et écologiques
Le bon fonctionnement de ces canaux ioniques jouent un rôle vital pour la plupart des espèces.
On sait notamment qu'ils sont directement ou indirectement impliqués dans la douleur neuropathiqueNagy, F., & Landry, M. (2007). CS01 Propriétés neuronales calcium-dépendantes et sensibilisation spinale dans les douleurs neuropathiques. Douleurs: Evaluation-Diagnostic-Traitement, 8, 11. et dans un nombre conséquent de maladies, dont maladies systémiques, Inoue R, Jensen LJ, Shi J, et al. Transient receptor potential channels in cardiovascular function and disease. Circ Res 2006; 99 : 119–31. et certains cancersLallet-Daher, H. (2008). Implication du canal potassique calcium dépendant à conductance intermédiaire IKca1 dans la cancerogenèse humaine (Doctoral dissertation, Lille 1).(résumé) (cancer de la prostate par exempleGackière F (2008) Rôle du canal calcique de type T Cav3. 2 dans les cellules cancéreuses prostatiques humaines - Doctoral dissertation, Lille 1 - résumé.).
Or les canaux calciques dépendants du voltage (CCDV) semblent pouvoir être affectés par des mutations, des médicaments, des polluants (ex : dans le modèle animal (insecte), l'ion cadmium, hautement toxique, peut pénétrer la cellule via des canaux calciques)Craig, Albert (1997). La bioaccumulation du cadmium chez la larve de l'insecte aquatique Chironomus staegeri Lundbeck: distribution interne et mécanisme d'entrée. Thèse. Québec, Université du Québec, Institut national de la recherche scientifique, Doctorat en sciences de l'eau, 136 p., et la toxicité des néonicotinoïdes est en partie médiée par des canaux calciques dépendants du voltage (CCDV)Bodereau-Dubois, B. (2011). Récepteurs nicotiniques neuronaux d'insectes et insecticides: caractérisation de facteurs cellulaires impliqués dans la modulation de l'efficacité des néonicotinoïdes ; thèse de doctorat en Biologie des Organismes, Univ Angers, soutenue le 13 juillet 2011 (résumé).). Le smog électromagnétique, en forte croissance avec le développement des communications par ondes qui expose une grande partie de l'humanité et des milliards d'autres organismes vivants à l'énergie électromagnétique des radiofréquences provenant des appareils sans fil, semble aussi être en cause . Certains de ces canaux sont en effet activés par une différence de potentiel (voltage, qui peut ponctuellement se manifester en cas d'électrocution (y compris « naturelle » dans le cas de la foudre ou d'un contact avec un poisson torpille)) mais aussi plus fréquemment quand une cellule ou un organisme sont exposés à une énergie électromagnétique de radiofréquences assez intense.