La maladie de Huntington (parfois appelée chorée de Huntington) est une maladie héréditaire et rare, qui se traduit par une dégénérescence neurologique provoquant d’importants troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques, et évoluant jusqu'à la perte d’autonomie puis la mortMaladie de Huntington. Fiche descriptive de la maladie sur Orphanet, portail des maladies rares et des médicaments orphelins. Page consultée le 28 avril 2016.. Plusieurs pistes de traitements sont en cours d’expérimentation.
La maladie, autosomique dominante, est caractérisée par une répétition anormalement élevée d'un codon CAG dans le gène HTT. Elle se développe chez des personnes âgées en moyenne de . Plus rarement, elle se manifeste sous une forme précoce avec l’apparition de premiers symptômes entre .
Ces symptômes ne sont pas tous présents chez tous les malades et diffèrent considérablement selon les cas, certains pouvant être très discrets chez les uns (voire totalement absents) et plus flamboyants chez les autres. On peut les classer en trois grandes familles : symptômes moteurs (mouvements irrépressibles de type « chorée », troubles de l’équilibre, difficultés de l’appareil phonatoire avec notamment troubles de l’élocution et de la déglutition) ; symptômes cognitifs (troubles de la mémoire, difficultés à organiser les tâches multiples, à manipuler les connaissances acquises, ralentissement du traitement de l'information, dégradation des facultés cognitives aboutissant à un syndrome de démence de type sous-corticale) ; symptômes psychiatriques (très grande variété de troubles possibles : anxiété, dépression, désinhibition, agressivité, agitation…). Un test génétique prédictif, basé sur le comptage des répétitions CAG, permet de savoir si l'on pourra être atteint de la maladie. La valeur prédictive élevée de ce test ainsi que la nature familiale de la maladie pose des question éthiques qui font l'objet d'une attention particulière.
Histoire de la maladie George Huntington, médecin généraliste du originaire de Long Island (États-Unis), fut l’un des premiers à décrire les symptômes de la maladie qui portera par la suite son nom, lors d’une conférence prononcée le . Pendant cette conférence, il distingua cette maladie rare, touchant les adultes, héréditaire et incurable, de la chorée infantile d’origine infectieuse, beaucoup plus fréquente, acquise et curable, que l’on appelle chorée de Sydenham, et que l’on a longtemps appelée danse de Saint-Guy. Il convient de l’appeler « maladie de Huntington » et non « chorée de Huntington », dans la mesure où le terme « chorée » désignait cette maladie seulement par l'un de ses symptômes moteurs (qui d'ailleurs peut manquer dans le tableau d'un malade), alors qu'elle provoque en réalité tout un faisceau de symptômes, lesquels constituent une maladie, pas une chorée : « ».
Prévalence La maladie de Huntington est une maladie rare dont la prévalence, stable, se maintient entre pour au sein de la population caucasienne Francis O. Walker, « », , , 20 janvier 2007.. On compte environ en France. Sa prévalence est plus basse dans la plupart des pays asiatiques, et particulièrement au Japon où elle se situe entre 0 et 5 pour Takano H, Cancel G, Ikeuchi T, Am J Hum Genet 1998; 63: 1060–66..
Une prévalence plus importante que la moyenne mondiale a en revanche été observée en Tasmanie Pridmore SA. Med J Aust 1990; 153: 593–95. et au Venezuela Young AB, Shoulson I, Penney JB, 1986; 36: 244–49., autour du lac de Maracaibo – région où les recherches de terrain ont d’ailleurs permis d’aboutir à la localisation de l’anomalie du gène responsable de la maladie au début des années 1990 Alice Wexler, , , 1995..
Signes cliniques Cette maladie se déclare chez les adultes âgés en moyenne entre . L’âge auquel elle se manifeste diffère considérablement selon les individus. Il existe d’ailleurs des formes plus rares de la maladie précoces (moins de ), ou au contraire tardives (de ) Richard H. Myers, « », , , 255–262, Avril 2004..
La progression de la maladie suit un rythme et une forme extrêmement différents d’un individu à l’autre. Les études statistiques évoquent une durée en moyenne d'une vingtaine d’années depuis le début des symptômes moteurs jusqu’aux stades les plus avancés, lesquels impliquent de lourds handicaps moteurs et cognitifs.
Ses signes cliniques sont de trois types : moteurs, cognitifs et psychiatriques.
Troubles moteurs
Chorée : Elle est définie par la comme une « succession de mouvements spontanés excessifs, abrupts, imprévisibles et irréguliers »« La maladie de Huntington, Les chorées - partie », dossier coordonné par Luc Defebvre, « Les aspects cliniques de la maladie de Huntington, Troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques », par Clémence Simonin et Pierre Krystkowiak, Neurologies, , , 2009.. Le plus souvent, les malades en seraient inconscients. Au début de la maladie, ces mouvements involontaires peuvent alors être interprétés comme de la nervosité, des tics, de la maladresse. Ils sont exacerbés par la fatigue, le stress, l’état émotionnel. À un stade plus avancé, la chorée peut gagner tout le corps, y compris les muscles respiratoires ou laryngés, provoquant alors dyspnée (difficultés de la respiration), dysarthrie (parole saccadée, de débit irrégulier), troubles de déglutition… Autres anomalies motrices : dystonie (mouvements anormaux distincts de la chorée), troubles de la coordination gestuelle, akinésie (difficulté pour déclencher le mouvement), troubles oculomoteurs (par exemple : fermeture des yeux intempestive), impersistance motrice (incapacité à maintenir une position fixe).
La survenue de ces troubles entraîne des difficultés croissantes de la marche (par exemple pour descendre des escaliers) et de l’équilibre.
Troubles cognitifs Les troubles cognitifs débutent discrètement. Ils ne commencent pas toujours en même temps que les troubles moteurs, et s’aggravent progressivement pour aboutir, au stade le plus avancé de la maladie, à une démence de type sous-corticale. On appelle ainsi la catégorie de démence qui implique des zones spécifiques du cerveau (substance blanche, ganglions de la base, thalamus et hypothalamus) et qui se retrouve également dans la maladie de Parkinson ou encore dans le syndrome de Korsakoff. Cette démence, d’installation très progressive, se manifeste essentiellement par un ralentissement de la pensée, des troubles de la mémoire, de l’attention (surtout des fonctions exécutives qui sont impliquées dans la réalisation des tâches complexes).
Symptômes comportementaux et psychiatriques Une très grande variabilité de troubles psychiatriques peut être rencontrée, la survenue de l’un ou l’autre de ces troubles et leur intensité variant considérablement d’un malade à l’autre, mais aussi en interaction étroite avec la situation dans laquelle il se trouve Craufurd D, Thompson JC, Snowden JS. 2001 ; 14 : 219-26. . Si l’aggravation motrice et cognitive est corrélée à l’évolution de la maladie, ce n’est pas le cas des troubles psychiatriques que l’on peut observer très en amont de la progression, comme la dépression et l’anxiété, pour les voir apparaître ensuite seulement épisodiquement, voire s’estomper dans certains cas Paulsen JS, Langbehn DR, Stout JC 2008 ; 79 : 874-880..
Les symptômes comportementaux et psychiatriques les plus fréquemment rencontrés sont la dépression, l’irritabilité (avec agressivité selon les cas) et l’apathie.
Autres symptômes Troubles métaboliques, susceptibles de provoquer un amaigrissement du malade ; troubles sphinctériens, troubles du sommeil…
Formes de la maladie de Huntington Forme juvénile La forme juvénile de la maladie de Huntington est rare. Elle commence avant l’âge de . Elle correspond à un nombre élevé de répétitions des nucléotides CAG (cytosine, adénine et guanine) qui codent l'acide aminé glutamine (supérieur ), dans le cadre du phénomène que l’on appelle « anticipation » en génétique, suivant lequel une augmentation du nombre de codons responsable de la maladie peut survenir au moment de la transmission héréditaire de l’anomalie.
La forme juvénile de la maladie de Huntington donne lieu à des troubles cognitivo-comportementaux, entraînant des difficultés scolaires, et pouvant faire suspecter des pathologies psychiatriques, par exemple une schizophrénie. L’épilepsie est fréquente. L’évolution est plus rapide que dans la forme classique de l’adulte, notamment au niveau de la détérioration cognitive.
Forme tardive Les formes tardives débutent après l’âge de . Elles correspondent à la présence d’un nombre relativement faible de triplets CAG. Leur évolution est la plupart du temps plus lente que les formes classiques.
Aspects génétiques La maladie de Huntington est une maladie génétique et héréditaire dont la transmission est autosomique dominante : il suffit qu’un seul allèle morbide soit présent pour que le phénotype soit transmis. Ce qui a pour conséquence que : les personnes saines ne transmettent pas la maladie (qui ne saute donc pas de génération) ; la probabilité pour une personne atteinte de transmettre le gène est de 50 % à chaque conception ; autrement dit une personne dont l’un des parents est atteint a une probabilité de 50 % d’être à son tour affectée. La maladie de Huntington étant à pénétrance complète, il est admis que le porteur de ce gène développera la maladie au cours de sa vie. Son gène, Huntingtine (HTT) a été isolé en 1993. Il est situé sur le et son rôle est de « coder » une grosse protéine appelée Huntingtine (HTT), laquelle a pour fonction de réguler diverses fonctions cellulairesAurélien Davranche, Étude des mécanismes moléculaires responsables des interactions aberrantes de la Huntingtine dans la maladie de Huntington, thèse de doctorat, Université de Strasbourg, Sciences du vivant, sous la direction du , 2010. comme le trafic vésiculaire et la sécrétion de facteurs neurotrophiques comme le BDNF..
Causes génétiques de la maladie L’anomalie génétique qui provoque la maladie de Huntington est une augmentation, supérieure à la normale, de répétition de trois nucléotides (C, A et G – appelé codon ou triplet CAG) au sein du gène HTT (synonymes : IT15), codant la protéine huntingtine.
En situation normale, ce triplet CAG se répète . La maladie de Huntington se développe à partir d’une répétition de CAG de au moins.
Répétition de CAG et expression de la maladie, tableau de répartition: Nombre de répétitions de CAG Classification Expression de la maladie <28 Normal Non affecté 28-35 Intermédiaire Non affecté 36-40 Pénétrance réduite Variablement affecté >40 Pénétrance complète Affecté
Corrélation de l’âge du début de la maladie et du nombre de CAG : on observe que les personnes ayant un nombre de répétitions de CAG supérieur à 60 ont tendance à développer la maladie très tôt (moins de ). En ce qui concerne les personnes affectées par une répétition de taille inférieure, jusqu’à 55, la corrélation entre le nombre de répétitions de CAG et l’âge des débuts, beaucoup plus faible, ne permet pas de prévoir l’âge de déclenchement de la maladie.
Aspects anatomiques La maladie de Huntington cause une atrophie progressive et importante des neurones au niveau des ganglions de la base – zone profonde du cerveau impliquée dans les fonctions motrices, oculomotrices, cognitives et limbiques. Aux stades tardifs, cette atrophie touche tout l’encéphale (qui pèse alors de moins qu’un cerveau moyen de - Ira Shoulson et Anne B. Young, « », , , , 2011.).
Les différentes modalités de diagnostics et de tests de la maladie de Huntington Le diagnostic