thumb|right|Baclofène de marque russe, comprimés de avec un avertissement : « Ce médicament peut supprimer des compétences psychomotrices ». Le baclofène est un myorelaxant. Il agit au niveau de la moelle épinière comme agoniste du récepteur GABAB en inhibant les réflexes mono- et polysynaptiques et donc favorisant la relaxation des muscles squelettiques.
Outre son indication ancienne dans certains troubles musculaires, après dix années de controverses médicales en France, le baclofène a reçu en France, le , une recommandation temporaire d'utilisation par l'ANSM pour son utilisation dans la prise en charge de la dépendance à l'alcoolManus, J. M. (2019). Traitement de l’alcoolisme par le baclofène. Revue Francophone des Laboratoires, 2019(509), 11., depuis le , et sous conditions. Cette RTU prend fin en à la suite de l'obtention d'une AMM dans cette indication (le baclofène devient une thérapeutique officielle dans le traitement de l'alcoolisme).
C'est un dérivé aromatique halogéné de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). Il a antérieurement été vendu sous le nom de Liorésal ou baclocur (en France, à partir de 2018 dans le cadre de l'AMM pour le traitement de l'alcoolisme)Voir Le baclofène, remède miracle contre l’alcoolisme ou traitement trop risqué ?, lemonde.fr, 23 octobre 2018.
Synthèse Il existe deux voies de synthèse du baclofène. La première consiste en la condensation de 4-chlorobenzaldéhyde avec deux molécules d'acétoacétate d'éthyle, suivie d'une hydrolyse et une décarboxylation produisant un acide glutarique substitué. Une déshydratation est produite lors de la cyclisation vers un anhydride, le produit est ensuite mis à réagir avec de l'ammoniac pour faire un glutarimide. La réaction avec une solution alcaline de brome fournit par un réarrangement de Hofmann le baclofèneH. Keberle, J. W. Faigle, M. Wilhelm, GAMMA-AMINO-BETA-(PARA-HALOPHENYL)-BUTYRIC ACIDS AND THEIR ESTERS, .H. Keberle, J. W. Faigle, M. Wilhelm, . : 600px|center|class=skin-invert-image La seconde voie part du 4-chlorocinnamoate d'éthyle. Celui-ci est mis à réagir avec du nitrométhane dans une nitro-addition de Michael en présence d'une base vers l'ester éthylique de l'acide β-(4-chlorphényl)-γ-nitrobutyrique. Une réduction avec de l'hydrogène en présence de nickel de Raney fournit l'ester éthylique de l'acide β-(4-chlorophényl)-γ-aminobutyrique qui, après hydrolyse de l'ester, conduit au baclofèneF. Uchimaru, M. Sato, E. Kasasayama, M. Shiamuzu, H. Takashi, JP patent : 45016692. : 700px|centre|class=skin-invert-image
Indications Le baclofène comme myorelaxant En 1975, la France autorise le baclofène comme traitement des contractures spastiques (contractions musculaires involontaires) d'origine cérébrale ou survenant au cours d’affections neurologiques telles que la sclérose en plaques ou faisant suite à des lésions médullaires avec spasticité chronique sévère (étiologie infectieuse, dégénérative, traumatique, néoplasique), ou contractures secondaires, liées à une infirmité motrice d'origine cérébrale, par exemple un torticolis spasmodique.
Il a aussi une certaine efficacité contre les hoquets résistantsGuelaud C, Similowski T, Bizec JL, Cabane J, Whitelaw WA, Derenne JP, Baclofen therapy for chronic hiccup, Eur Respir J, 1995;8:235-7..
Le baclofène dans l'alcoolodépendance L'indication du baclofène comme traitement de certaines dépendances (dont aux boissons alcoolisées) est en cours d'évaluationRépartition géographique mondiale des essais cliniques évaluant le baclofène, établie par le site américain ClinicalTrials.gov du NIH.Fiche descriptive de l'essai clinique randomisé en double aveugle BACLAD (, recrutement en cours), établie sur le site ClinicalTrials.gov du NIH. Site consulté le 26 janvier 2012. mais dans l'intervalle il bénéficie, depuis le , d'une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) par l'Agence nationale de sécurité du Médicament (ANSM) qui l'autorise en dernière intention dans le sevrage alcoolique. Il est ainsi remboursé à 30 % dans ce cadre..
Cette indication, controversée, a notamment pour origine le médecin français Olivier Ameisen. Ce dernier, alors sévèrement alcoolique, s'est administré de fortes doses de baclofène, et a constaté une suppression totale de la dépendance psychique (assuétude) à l'alcool. Il a d'abord publié sa découverte comme "cas clinique" dans une revue médicale, puis dans un ouvrage grand public pour mobiliser l'opinion face à une communauté médicale qu'il trouvait réticente. De fait, le « protocole d'Ameisen » n'a fait l'objet d'essais cliniques que tardivement malgré de nombreux témoignages favorables de praticiens. Certains expliquent la réticence des autorités médicales par des intérêts économiques menacés par ce traitement peu coûteux (baclofène à fortes doses)« Vérités et mensonge sur le baclofène -la guérison de l'alcoolisme », Éditions Albin-Michel (Paris) 27 mars 2013..
Ce sont les patients eux-mêmes qui ont affiné le protocole à utiliser et qui ont insisté pour que les autorités et notamment l'ANSM reconnaisse l'efficacité du baclofène dans le traitement de l'alcoolodépendance.
Une demande d’AMM pour le baclofène dans l’alcoolo–dépendance est déposée en France par Ethypharm en . Dans ce cadre un comité d'experts de l'ANSM juge sa balance bénéfice-risque négativement.. Toutefois, le , l’ANSM octroie une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour une utilisation du baclofène dans l’alcoolo-dépendance.
Autres perspectives thérapeutiques Hyperacousie. Des études (sur le rat de laboratoire) ont conclu à une action sur l'hyperactivité du collicus inférieur qui s'observe en cas d'hyperacousie.. Il réduit aussi l'hyperacousie induite par une forte dose de salicylate chez le rat.. Troubles du comportement alimentaire : en en France , l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a alerté contre une utilisation hors AMM de ce médicament détourné pour traiter des troubles du comportement alimentaire ou pour des régimes amaigrissants, en raison des « effets indésirables potentiellement graves » et sans que son efficacité soit à ce jour démontrée dans ces indications.. Anxiété et Insomnie. En 2014, des tests sur les effets du baclofène pour ces indications laissent entrevoir des résultats prometteurs pour des patients devenus dépendants aux benzodiazépinesShukla L, Kandasamy A, Kesavan M, Benegal V (), Baclofen in the short-term maintenance treatment of benzodiazepine dependence, J Neurosci Rural Pract, 2014;5:S53-4.. Érections douloureuses liées au sommeil.
Mécanisme d'action Le baclofène active les récepteurs GABAB. Ce faisant, il partage certains de ses effets indésirables avec la drogue GHB qui agit par le même mécanisme mais le baclofène n'a pas d'affinité marquée pour le récepteur GHB-R.
Les neurosciences, dont via l'imagerie cérébrale recherchent des corrélats neuronaux des effets du baclofène sur la diminution du craving (envie irrépressible de consommer) chez les malades traités.
Dosages vignette|droite|Pilules de baclofène , des États-Unis.
La dose indiquée dépend de la pathologie du patient, de son poids corporel, de la présence éventuelle d'autres troubles de santé et de la prise d'autres médicaments. L'action typique du médicament et la gestion de ses effets secondaires impliquent de procéder par augmentation progressive des doses.
Dans l'indication neurologique, le baclofène est utilisé à des doses de /j (pouvant être portées à /j en contexte hospitalier.
La dose de départ est généralement de pour les trois premiers jours. Puis de les trois jours suivants. Et ainsi de suite, par paliers de , jusqu'à obtention de la dose efficace. L'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) du baclofène autorise jusqu'à mais la prescription de doses supérieures est courante. Des neurologues des universités Albert Einstein. et Columbia. ont expérimenté plusieurs années de traitement au baclofène à doses élevées (jusqu'à par jour) sur des patients atteints de spasticité.
Une fois l'effet désiré atteint l'organisme ne requiert pas d'accroissement des doses pour maintenir l'effet, même après de nombreuses années d'usage continu..
Contre l'appétence pathologique pour l'alcool, la RTU indique une posologie quotidienne commençant à , augmentée progressivement de tous les jusqu'à atteindre l'effet attendu (nette réduction ou abandon de la prise d'alcool). Pour toute posologie supérieure à par jour, un deuxième avis d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'addiction alcoolique doit être sollicité : psychiatre, addictologue… Pour toute posologie supérieure à par jour, un avis devra être pris auprès d'un centre de soins d’accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA) ou d'un service hospitalier spécialisé. La limite de la RTU fixe à la dose maximale journalière.. Le baclofène se révèle ainsi une bonne alternative au traitement du sevrage alcoolique par benzodiazépines, une famille de médicaments (comme le diazépam ou l’oxazépam) qui agit pour sa part comme modulateur positif des sous-récepteurs GABAA, contrairement au baclofène qui est un à agoniste des récepteurs GABAB. Ils partagent donc la caractéristique d’être des produits GABAergiques, comme l’alcool.
Une fois l'objectif atteint, la prise de baclofène sera réduite progressivement, jusqu'au seuil optimal d'efficacité (réduction de la consommation d'alcool ou abstinence avec le minimum de dosage).En l'absence de réponse clinique chez le patient, le traitement sera progressivement abandonné.
Pharmacocinétique Le baclofène est rapidement absorbé et largement distribué dans tout l'organisme.. La biotransformation est très limitée de sorte que l'essentiel (85 %) du principe actif est évacué sans transformation, essentiellement dans les urines.
Plus lipophile que le GABA grâce au groupe aromatique halogéné, le baclofène franchit, faiblement, la barrière hémato-méningée...
La molécule passe dans le lait maternel.
La demi-vie est comprise entre . Le pic sérique est atteint entre et ... Environ 30 % est liée aux protéines plasmatiques. La dose est éliminée à 85 % sous forme intacte et 15 % est métabolisée, principalement par désamination.
Lors de la prise par voie orale d'une dose de , la dose est excrétée à 80 % en , principalement par voie rénale et sous forme non métabolisée. Une faible proportion est éliminée par voie fécale.
Effets secondaires, toxicité La plupart des effets secondaires sont observés en début de traitement et disparaissent généralement quand le dosage est stabilisé depuis plusieurs jours. Fréquemment : sédation, somnolence, faiblesse et/ou douleurs musculaires, nausées. Parfois : sécheresse de la bouche, baisse de tension artérielle, vertiges, problèmes respiratoires, diarrhée, maux de tête, insomnies, confusion mentale, spasmophilie. Rarement : sentiment de bien-être ou état dépressif, perte d'équilibre, tremblements, troubles de la vision, hallucination et cauchemars. Les troubles de la vigilance sont d'autant plus marqués et fréquents en cas d', pouvant aller jusqu'au coma (cinq cas décrits, lors de l'utilisation par voie intrathécale exclusivement) et imposant une dialyse Su W, Yegappan C, Carlisle EJF, Clase CM. « Reduced level of consciousness from baclofen in people with low kidney function » BMJ 2009;339:b4559.. Un cas clinique rapportant une hypertriglycéridémie sévère chez un patient traité par baclofène associé au rispéridone a été publié (2013)..
La première intoxication, occasionnant coma et au moins de réanimation, a été décrite aux États-Unis en 1976.. À l'époque, la patiente aurait ingéré entre de Lioresal prescrit dans son cas pour soulager sa maladie de Huntington.