Le cholangiocarcinome (de chol du gr. : « bile », angi(o) du gr. : « capsule, vaisseau » et carcinome du gr. : « cancer ») est une tumeur développée à partir de l'épithélium tapissant les voies biliaires. Il peut entraîner une obstruction des voies biliaires, et provoquer l'apparition d'une cholestase. Les symptômes cliniques sont essentiellement ceux provoqués par l'atteinte de la fonction hépatique.
C'est un cancer relativement rare. Son pronostic est mauvais et son évolution rapide. Sa prévalence et la mortalité qu'il entraîne augmentent depuis quelques décennies sans que l'on puisse en déterminer les raisons Patel T (2001). Increasing incidence and mortality of primary intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. Hepatology, 33(6), 1353-1357.. Les causes et facteurs de risques incluent des formes associées à des parasitoses (souvent en Asie du Sud-Est), les nitrosamines, les dioxines, le thorotrast (dioxyde de thorium en solution injectable), le radon Mosconi S, Beretta G.D, Labianca R, Zampino M.G, Gatta G & Heinemann V (2009). Cholangiocarcinoma. Critical reviews in oncology/hematology, 69(3), 259-270. et peut-être l'absorption d'amiante via la nourriture et/ou la boisson (alors notamment retrouvée dans le système digestif et des nodules cancéreux du système biliaire) Frumkin H & Berlin J (1988). Asbestos Exposure and Gastrointestinal Malignancy Review and Meta‐Analysis. American journal of industrial medicine, 14(1), 79-95|résumé. Szendröi, M., Németh, L., & Vajta, G. (1983). Asbestos bodies in a bile duct cancer after occupational exposure. Environmental research, 30(2), 270-280|résumé. Brandi, G., Di Girolamo, S., Farioli, A., de Rosa, F., Curti, S., Pinna, A. D., … & Mattioli, S. (2013). Asbestos: a hidden player behind the cholangiocarcinoma increase? Findings from a case–control analysis. Cancer Causes & Control, 24(5), 911-918..
Le traitement classique d'un cholangiocarcinome consiste en une ablation chirurgicale de la tumeur, un traitement par chimiothérapie anticancéreuse, voire en une approche palliative.
Signes et symptômes vignette|Ictère cutané et conjonctival, dû à une augmentation du taux de bilirubine dans le sang et la peau.
Les signes les plus courants de cholangiocarcinome sont une perturbation du bilan sanguin hépatique due à un fonctionnement anormal du foie (détectable lors du dosage notamment de la bilirubine, l'ASAT, l'ALAT, des phosphatases alcalines et de la gGT), un ictère (communément appelé jaunisse) s'accompagnant de démangeaisons (près de 66 % des cas), des douleurs abdominales (dans 30 % à 50 % des cas). On retrouve un changement de couleur des fèces qui se décolorent à cause de l'absence d'évacuation des sels biliaires vers le tube digestif. Ces derniers sont éliminés par l'urine qui devient alors plus sombre. Une altération de l'état général accompagne de nombreuses tumeurs comme le cholangiocarcinome avec fatigue, anorexie et perte de poids (dans 30 % à 50 % des cas). Dans certains cas, il est détecté de la fièvre (environ 20 % des cas) Bile duct cancer: cause and treatment.
Au-delà de ces signes classiques, les symptômes dépendent de la localisation de la tumeur : les patients avec un cholangiocarcinome des voies biliaires extra-hépatiques (en dehors du foie) sont davantage sujets à un ictère tandis que ceux avec une tumeur des voies biliaires hépatiques (à l'intérieur du foie) présentent souvent des douleurs latéralisées du côté droit de l'abdomen sans signe de jaunisse ni décoloration des selles.
Les dosages sanguins des fonctions hépatiques (bilirubine, ASAT, ALAT, etc.) révèlent fréquemment des niveaux élevés de bilirubine, de phosphatase alcaline et de gamma glutamyl transpeptidase (gGT) et des niveaux relativement normaux des transaminases (ALAT & ASAT). De tels résultats indiquent une obstruction des voies biliaires (plus qu'une infection ou une inflammation du foie) comme cause principale de l'ictère par cholestase. Un marqueur biologique tumoral comme l'antigène CA 19.9 présente un taux sanguin élevé dans la majorité des cas.
Épidémiologie Taux de mortalité standardisé selon l’âge des formes intra-hépatique (IC) et extra-hépatiques (EC) de cholangiocarcinome selon le genre et le pays. Source : Khan et al., 2002. Pays IC (hommes/femmes) EC (hommes/femmes) États-Unis 0.60 / 0.43 0.70 / 0.87 Japon 0.23 / 0.10 5.87 / 5.20 Australie 0.70 / 0.53 0.90 / 1.23 Angleterre + pays de Galles 0.83 / 0.63 0.43 / 0.60 Écosse 1.17 / 1.00 0.60 / 0.73 France 0.27 / 0.20 1.20 / 1.37 Italie 0.13 / 0.13 2.10 / 2.60
Le cholangiocarcinome est un cancer dont la fréquence est la plus élevée en Asie, notamment à Hong Kong et en Thaïlande, a priori en raison de parasitoses endémiques de ces régions. Il semble 6 fois plus fréquent aux États-Unis qu'en France : on en compte environ nouveaux cas par an en FranceC. Housset, Épidémiologie, facteurs de risque et mécanismes de la carcinogenèse biliaire, La Lettre de l'hépato-gastroentérologue; 2007;10(8):181-4. (importante augmentation au cours des dernières décennies) et aux États-Unis en 2009, la moitié concernant la vésicule biliaire, les deux derniers quarts se répartissant entre voies biliaires intra- et extra-hépatiques A. Jemal, R. Siegel, E. Ward, Y. Hao, J. Xu, M. J. Thun, « , 2009 », CA Cancer J Clin. 2009;59:225-49.. La prévalence (nombre total de malades dans une population générale) varie selon les pays.
De nombreuses études ont montré une augmentation du nombre de cas au fil des années, pour des raisons encore inconnuesÉtudes indépendantes ayant observé une augmentation ininterrompue de l'incidence du cholangiocarcinome dans le monde :
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Facteurs de risque vignette|Schéma 1 :Cycle de développement du Clonorchis sinensis, ver parasitaire lié au cholangiocarcinome.
Bien que dans la plupart des cas, aucun facteur de risque particulier ne soit trouvé chez les patients atteints de cholangiocarcinome, on distingue plusieurs facteurs favorisant l'apparition de ce cancer.
L'angiocholite sclérosante, une maladie inflammatoire rare des canaux biliaires, est communément associée à cette tumeur en OccidentÉtudes épidémiologiques portant sur l'incidence du cholangiocarcinome chez les personnes avec une cholangite sclérosante primitive :
alors que diverses parasitoses du foie comme la distomatose à Opisthorchis viverrini où l'homme se contamine en mangeant du poisson cru, ou à Clonorchis sinensis sont fréquemment associées en Orient. Le mécanisme de l'effet cancérigène a été mis en évidence en 2009 avec la découverte de la granuline Ov-GRN-1, un facteur de croissance produit par le parasite capable d'induire la prolifération des cellules de l'hôte.
vignette|Schéma 2 :Prévalence du cholangiocarcinome et d'Opisthorchis viverrini en Thaïlande entre 1990 et 2001.
Le cholangiocarcinome est aussi associé à des maladies chroniques du foie, que ce soient les hépatites virales ou les cirrhoses, ou la surcharge en fer pour les formes intrahépatiques. Le VIH a également été mis en cause dans une étude mais il est possible que ce soit en réalité l'augmentation du risque d'infection par le virus de l'hépatite C chez les patients séropositifs qui favorise l'apparition de cholangiocarcinomes.
Des pathologies congénitales du foie peuvent se compliquer. La maladie de Caroli, une pathologie héréditaire rare consistant en une dilatation des voies biliaires intra-hépatiques, ou les kystes congénitaux du cholédoque ont été associées à un risque élevé (15 % sur la vie entière) de développer cette tumeur. D'autres kystes comme les microhamartomes biliaires (MHB) ont été également mis en cause (ils sont également appelés complexes de von MeyenburgCholangiocarcinome sur complexes de von Meyenburg au cours d'une hémochromatose). Le syndrome de Lynch et la papillomatose des voies biliaires, tumeur rare avec obstruction à répétition des voies biliaires, sont également soupçonnés de favoriser les cholangiocarcinomes.
Les calculs intra-hépatiques, rares en Occident mais courants en Asie, sont suspectés d'être des éléments à risque de cholangiocarcinome.
L'usage de Thorotrast, ancien produit de contraste en radiodiagnostic et substance cancérogène, a été incriminé dans la survenue de ce cancer de même que l'exposition à la dioxineXavier Causse, « Diagnostic et prise en charge du cholangiocarcinome », paragraphe Étiologie.
Physiopathologie thumb|
Le cholangiocarcinome peut affecter n'importe quelle zone des voies biliaires, qu'elles soient à l'intérieur du foie dites intra-hépatiques ou à l'extérieur dites extra-hépatiques. Les tumeurs apparaissant à l'endroit où les voies biliaires sortent du foie sont appelées péri-hilaires. Un cholangiocarcinome situé à la jonction où les voies biliaires intra-hépatiques droite et gauche se rencontrent pour former le canal hépatique commun est parfois nommé tumeur de Klatskin.
Bien que le cholangiocarcinome soit connu pour être un adénocarcinome des cellules épithéliales des voies biliaires, les cellules où il prend son origine sont inconnues. Néanmoins, des indices récents pointent vers des cellules souches (pluripotentes) du foie. On pense que le cancer se développe à travers des séries de stades — depuis l'hyperplasie précoce et la métaplasie, en passant par la dysplasie, jusqu'au développement du carcinome proprement dit — en un processus similaire à celui du cancer du côlon. L'inflammation chronique et l'obstruction des conduits biliaires, et le flux de bile pathologique en résultant, sont considérés comme jouant un rôle dans cette progression. Une autre hypothèse serait liée au biofilm formé en particulier par Salmonella typhi"2017:Biofilm Producing Salmonella Typhi: Chronic Colonization and Development of Gallbladder Cancer""2018:The Typhoid Toxin Produced by the Nontyphoidal Salmonella enterica Serotype Javiana Is Required for Induction of a DNA Damage Response In Vitro and Systemic Spread In Vivo""2017:Biofilm Producing Salmonella Typhi: Chronic Colonization and Development of Gallbladder Cancer".
Histologiquement, ces tumeurs peuvent varier d'indifférenciées à bien différenciées.
Diagnostic vignette|Photomicrographie histologique de cellules intra-hépatiques. Sur la gauche, des hépatocytes sains. Sur la droite, des cellules adjacentes malignes caractéristiques du cholangiocarcinome (histologiquement, ces cellules atypiques s'étendent depuis les voies biliaires).
Le cholangiocarcinome est diagnostiqué histologiquement par l'examen des tissus retirés lors d'un acte chirurgical ou après une biopsie de la tumeur. On peut soupçonner sa présence chez un patient avec un ictère à bilirubine conjuguée obstruant les voies biliaires. Le considérer comme élément de diagnostic en cas d'angiocholite sclérosante (ou cholangite sclérosante primitive) est difficile car, si de tels patients ont un fort risque de développer un cholangiocarcinome, les symptômes sont, par contre, difficiles à distinguer de ceux de l'angiocholite. De plus, chez ces patients, les indices diagnostiques (masse visible à l'imagerie ou dilatation des voies biliaires) peuvent ne pas être évidents. La protéomique des tissus et du sérum, qui, associée aux techniques de désorption-ionisation laser assistée par matrice (SELDI-TOF MS), semble prometteuse pour identifier de potentiels marqueurs biologiques moléculaires spécifiques du cholangiocarcinome et devrait permettre d'améliorer le diagnostic.
Tests sanguins