Le raltégravir est la dénomination commune internationale de l'Isentress, un inhibiteur de l'intégrase du VIH qui a obtenu son AMM européenne le (en) EPARs for authorised medicinal products for human use : Isentress. Cette molécule, brevetée par les laboratoires Merck & Co., est également connue sous son ancien nom de code, MK-0518.. Plus précisément, il s'agit d'un inhibiteur de transfert de brins (INtegrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI).
Posologie et effets secondaires La posologie habituelle est de , deux fois par jour (un essai conduit par Merck a évalué l'efficacité d'une monoprise quotidienne de mais a conclu que cette posologie était moins efficace(en) Merck Testing Once-Daily Isentress sur aidsmeds.comRaltégravir en une prise par jour sur actions-traitements.orgIsentress Once-Daily Is Less Effective Than Twice-Daily sur aidsmeds.com). En 2018, a été commercialisé une spécialité à 600mg, permettant une monoprise quotidienne de 1200 mg (équivalents aux 800 mg). Les comprimés ne doivent pas nécessairement être ingérés avec des aliments, contrairement à d'autres antirétroviraux.
Les effets secondaires les plus courants sont : nausées, vertiges, diarrhées, lipodystrophie. Chez certains patients on a pu observer une augmentation du taux de créatine kinase, sans pouvoir établir que ce problème était dû au médicamentRésumé des caractéristiques du produit, page 8. Chez d'autres, très peu nombreux, une dépression préexistante a empiré temporairement à l'instauration du traitement sous Isentress, nécessitant même une hospitalisation dans un cas(en) Worsening Depression in Four Patients on Isentress sur aidsmeds.com. Plus de quatre ans après l'approbation du médicament par la FDA, celle-ci a fait rajouter début un avertissement dans la notice des boîtes d'Isentress, afin de prévenir de la survenue, dans quelques cas très rares, du syndrome de Stevens-Johnson chez certains patients(en) FDA Warns of Serious Skin Reactions Among Isentress Users sur aidsmeds.com.
Le raltégravir étant une des seules molécules agissant sur l'intégrase du virus disponibles à l'heure actuelle ; on ne connaît pas de possibles effets secondaires à long terme (éventuel risque de cancerPréoccupations concernant le risque de cancer associé au raltégravir (CATIE TraitementSida 173, juin 09) sur actions-traitements.org). De plus, on ne sait pas ce qu'il advient de l'ADN proviral, qui n'est plus intégré au génome de la cellule. Les essais sur les animaux ont montré une activité délétère sur le fœtusRésumé des caractéristiques du produit, page 7.
Efficacité et accessibilité La molécule semble très puissante, malgré le peu de recul qu'on ait sur son utilisation. Elle permet notamment d'atteindre une charge virale indétectable plus rapidement qu'avec une trithérapie comprenant de l'éfavirenzhttp://www.medscape.com/viewarticle/707219 (en) Compared with patients receiving efavirenz, those receiving raltegravir had a shorter time to achieve viral suppression sur medscape.com.
Certaines souches de virus sont cependant résistantes à ce médicament, du fait d'une mutation sur le gène de l'intégraseMalet I, Delelis O, Valantin MA, et als. (en) Mutations associated with failure of raltegravir treatment affect integrase sensitivity to the inhibitor in vitro, Antimicrob Agents Chemother, 2008;52:1351-1358.
Le médicament a obtenu l'accord de la FDA pour une mise sur le marché aux États-Unis en . Le prix d'une boîte de 60 comprimés (30 jours de traitement) était de . en France lors de la mise sur le marché, mais Merck a revu le prix à la baisse : le prix pour un mois de traitement est en 2011 de ..
À noter également : le raltégravir se diffuse bien dans le système nerveux centralhttp://www.groupesida.ch/filrouge/assets/pdf/remaides-73-suisse.pdf Remaides , page 9 et le tractus génitalhttp://www.edimark.fr/ejournaux/croi2010/19fev/breves.php?PHPSESSID=1gcrpsd52f8ml8kmd16ltn6217#1433 "Raltégravir dans le tractus génital : ça passe !" sur edimark.fr, ce qui permet de diminuer respectivement le vieillissement du cerveau et la possibilité de contamination en cas de rapport sexuel non protégé. Le raltégravir est efficace contre le VIH-2Feuillet d'information : Raltégravir (Isentress) sur catie.ca, contrairement aux INNTI.
Le raltégravir a également fait ses preuves en tant que remplaçant de l'enfurvitide; l'Isentress remplaçant les injections biquotidiennes de Fuzeon, jugées difficiles à vivre par les patients. L'essai Trio (ANRS 139) a montré que dans le cadre d'une multithérapie, l'Isentress permettait d'obtenir, en association avec d'autres molécules récentes, un résultat «spectaculaire» sur des patients en échec thérapeutiqueEssai ANRS 139 Trio : des résultats spectaculaires sur vih.org.
Synthèse de la molécule
K. M. Belyk, H. G. Morrison, P. Jones et V. Summa, 2007. Brevet WO 2006060730.
Perspectives Deux essais visant à dispenser un traitement sans analogues nucléosidiques ou nucléotidiques ont été conduits : l'essai Spartan (raltégravir associé à de l'atazanavir non boosté), dont les résultats sont mitigés, et l'essai Progress (raltégravir associé au Kaletra), plus concluanthttp://www.vih.org/20100716/vienne-2010-j-2-il-parait-que-15993 Vienne 2010, J-2 : Il paraît que…], article de Gilles Pialoux sur vih.org.
La molécule, associée au maraviroc, permettrait de diminuer l'inflammation du système nerveux central causée par le VIH..
Des essais sont conduits afin de déterminer si l'Isentress, en association avec d'autres molécules, antirétrovirales ou non, permettrait de diminuer voire de supprimer les réservoirs viraux.
De récentes recherches ont également démontré que le raltégravir était actif sur certaines souches du HSV ; des études pourraient mener à la création d'un médicament efficace contre tous les virus de la famille de l'herpès HIV Drug Isentress Could Fight All Herpes Viruses sur aidsmeds.com.
L'intestin joue un rôle essentiel dans l'immuno-pathogenèse du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)Deeks SG, Tracy R, Douek DC.. Systemic effects of inflammation on health during chronic HIV infection. Immunity 2013; 39:633-45; ; https://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.10.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]Sandler NG, Wand H, Roque A, Law M, Nason MC, Nixon DE, Pedersen C, Ruxrungtham K, Lewin SR, Emery S, et al. Plasma levels of soluble CD14 independently predict mortality in HIV infection. J Infect Dis 2011; 203:780-90; ; https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiq118 [PMC free article][PubMed] [CrossRef]Tenorio AR, Zheng Y, Bosch RJ, Krishnan S, Rodriguez B, Hunt PW, Plants J, Seth A, Wilson CC, Deeks SG, et al. Soluble markers of inflammation and coagulation but not T-cell activation predict non-AIDS-defining morbid events during suppressive antiretroviral treatment. J Infect Dis 2014; 210:1248-59; ; https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu254 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]. La diminution des niveaux de zonuline est corrélée à une mortalité accrue chez les patients VIHHunt PW, Sinclair E, Rodriguez B, Shive C, Clagett B, Funderburg N, Robinson J, Huang Y, Epling L, Martin JN, et al. Gut epithelial barrier dysfunction and innate immune activation predict mortality in treated HIV infection. J Infect Dis 2014; 210:1228-38; ; https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiu238 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]. Les traitements par maraviroc (antagoniste de récepteur de CCR5) et raltegravir (inhibiteur de l'intégrase) augmentent la zonulineSerrano-Villar S, Sainz T, Ma ZM, Utay NS, Chun TW, Mann S, Kashuba AD, Siewe B, Albanese A, Troia-Cancio P, et al. Effects of Combined CCR5/Integrase Inhibitors-Based Regimen on Mucosal Immunity in HIV-Infected Patients Naive to Antiretroviral Therapy: A Pilot Randomized Trial. PLoS Pathog 2016; 12:e1005540; ; https://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.1005540 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]. Ces données combinées suggèrent que la voie de la zonuline dans sa fonction d'immunité innée peut protéger contre l'infection par le VIH.
Autres inhibiteurs d'intégrase en développement Deux autres molécules de la classe des anti-intégrase : l'elvitégravir de Gilead Sciences/Japan Tobacco, le MK-2048, elle aussi développée par Merck & Co. et le dolutégravir de ViiV Healthcare.
Liens externes
sur HIV Medication Guide (en français) Notice de l'Isentress sur le site de l'AFSSAPS Un memento complet sur aidsmeds.com Le site officiel, www.isentress.com Du nouveau sur les inhibiteurs d’intégrase, sur le site actions-traitements.org Plan de gestion de risque sur le site de l'AFSSAPS
Références
Catégorie:Pyrimidone Catégorie:Amide Catégorie:Delta-lactame Catégorie:Oxadiazole Catégorie:Fluorobenzène Catégorie:Énol Catégorie:Inhibiteur de l'intégrase