La est une section de ligne ferroviaire française électrifiée à double voie et à écartement standard de la région Rhône-Alpes. Elle constitue d'un point de vue administratif la première partie de la ligne de Lyon-Perrache à Marseille-Saint-Charles (via Grenoble), qui est inventoriée sous le numéro du Réseau ferré national (RFN) mais qui n'est exploitée que par segments. Elle relie depuis 1862 Lyon le chef-lieu du département du Rhône à Grenoble celui du département de l'Isère. Cette ligne est moins détournée que celle qui existait précédemment entre Saint-Rambert-d'Albon et Grenoble via Rives, et qui avait été la première ligne de chemin de fer à atteindre et desservir Grenoble, en 1858.

Sur le plan du trafic des voyageurs, la ligne TER de Lyon à Grenoble est avec plus de voyageurs annuelsPrésentation au comité de ligne du la première de la Région Rhône-Alpes, devant celle de Lyon à Saint-Étienne ( voyageurs annuels)Présentation au comité de ligne du 11 janvier 2010.

Histoire de la ligne Mises en service Le , la Compagnie du Chemin de fer de Saint Rambert-d'Albon à Grenoble ouvre une ligne de entre Saint-Rambert-d'Albon (Vallée du Rhône) et Rives. Le dépôt principal de la Compagnie était à Saint-Rambert-d'Albon et un dépôt annexe (avec plaque tournante) était à Rives. Le la compagnie met en service le tronçon de Rives à Pique-Pierre à l'entrée de Grenoble. le la compagnie devient Compagnie du Dauphiné. Enfin, le après achèvement du pont sur l'Isère, le tronçon de Pique-Pierre à Grenoble est ouvert. La ligne de Saint-Rambert d'Albon à Grenoble via Rives fut donc la première ligne de chemin de fer à arriver à Grenoble.

La ligne de Lyon à Grenoble est concédée à la Compagnie du chemin de fer de Saint-Rambert à Grenoble par une convention signée le entre le ministre des Travaux publics et la Compagnie. Cette convention est approuvée par un décret impérial le ..

Par une délibération d'assemblée générale du , la Compagnie du chemin de fer de Saint-Rambert à Grenoble est rebaptisée Compagnie des chemins de fer du Dauphiné. Cette modification est approuvée par décret impérial le ..

Un traité passé le entre la Compagnie des chemins de fer de Paris à Lyon et à la Méditerranée et la Compagnie des chemins de fer du Dauphiné prévoit le rachat de cette dernière. Ce traité est approuvé par deux décrets impériaux le ...

Le , le PLM met en service le tronçon de Lyon à Bourgoin-Jallieu. Il faut ensuite attendre le pour voir ouvrir la section entre Le Grand-Lemps et Rives. Ensuite les ouvertures de tronçons s'enchaînent avec le la mise en service de celui entre Bourgoin-Jallieu à Saint-André-le-Gaz. Le c'est au tour de celui entre Châbons et Le Grand-Lemps. Enfin, le la ligne de Lyon à Grenoble est complétée par l'ouverture de la section centrale de Saint-André-le-Gaz à Châbons.

Avant et pendant la Seconde Guerre mondiale En 1933, le Centre Autorails de Grenoble reçoit les autorails Michelin dites « Michelines » ZZR 1 et 2 du PLM. En 1933, une « Micheline », autorail Michelin, du dépôt de Grenoble, relie Grenoble à Lyon en 1h05. Le , transfert des autorails ZZR 1 et 2 du Centre Autorails de Grenoble à celui de Besançon. En 1936 et 1937, mise en service des nouveaux autorails Decauville ZZP 1 à 9 du PLM au Centre autorails de Grenoble, modifiés en 1952/1953, et renumérotés X 52001 à 52009 en 1962 formant la série X 52000 de la SNCF. En 1937, le Centre Autorails de Grenoble reçoit 4 autorails-fourgons Berliet de la série BE ZZDM 101 à 104 et deux autorails Berliet de la série BE 3001 à 3014 de 250 ch, pour des services sur Lyon - Grenoble. Le PLM est repris par la SNCF le , à la suite du décret du ). En 1938, les locomotives à vapeur 141C des dépôts de Lyon-Mouche, Vénissieux et Grenoble assuraient la traction de nombreux trains sur Lyon - Grenoble. En hiver 1938, circulation du train rapide nocturne 29/30 Paris - Grenoble via Dijon et Lyon. Le , le dépôt de Vénissieux reçoit la locomotive à vapeur 141P 1, la de la série des 141P. Le , le roulement des locomotives à vapeur 141C et 141 E (141C modifiées) du dépôt de Grenoble indiquait des circulations sur Grenoble - Lyon. En mars 1943, la ligne Lyon - Grenoble est desservie pour la par une locomotive à vapeur du type 141P du dépôt de Vénissieux. Au printemps 1943, le dépôt de Grenoble reçoit le transfert de 2 premières locomotives à vapeur 141P venant du dépôt de Venissieux. Le , le dépôt de Grenoble reçoit le transfert 8 autres locomotives à vapeur 141P venant du dépôt de Vénissieux. Le , toutes les 141P à 15 font partie des effectifs du dépôt de Grenoble, avec des roulements sur Grenoble - Lyon. En 1945, mise en service des nouveaux autorails Decauville XDC 2001 à 2010 au Centre autorails de Grenoble, renumérotés X 52101 à X 52110 et formant la série X 52000 de la SNCF.

Après la Seconde Guerre mondiale Le , le dépôt de Grenoble reçoit ses 4 premières locomotives à vapeur de type 141 R (à charbon), suivies en septembre 1946 de 13 autres 141 R, toutes neuves, avec des roulements sur Grenoble - Lyon. Les 141 R de Grenoble remplacent progressivement les 141P grenobloises qui sont mutées progressivement de 1946 à 1948 et pour la quasi-totalité au dépôt de Dôle. Les 141P du dépôt de Vénissieux continuent leurs roulements sur Lyon - Grenoble. En 1952 et 1953, transformation des autorails Decauville ZZP 1 à 9 (futurs X 52000) du Centre autorails de Grenoble. Ces autorails sont modifiés par analogie aux XDC 2100 (futurs X 52100) avec, entre autres, la suppression de leurs capots d'extrémités qui leur avait valu le surnom de "Nez de cochon". En 1954, dernière circulation d'une locomotive à vapeur 141P sur Lyon - Grenoble et suppression de ce type de locomotive au dépôt de Vénissieux. En mai 1955, 3 autorails X 2400 sont affectés au Centre autorails de Grenoble, avec des roulements sur Lyon. Le , 4 autorails X 2400 sont basés à Grenoble. Le , le dépôt de Lyon-Vaise reçoit son de la série X 2800, l'X 2818. En décembre 1961, le dépôt de Lyon-Vaise engage des X 2800 sur Lyon - Grenoble. Le , le train SB/BS Lyon - Bordeaux via Clermont-Ferrand et Ussel, est amorcé à Grenoble et devient l'IB/BI "Isère-Bordeaux" assuré en RGP2 de la série X 2700. En 1965, la rame tricaisses RGP1 rouge ex-TEE, composée des X 2734 + XR 7716 + X 2723, qui formait la rame présidentielle du Général Charles de Gaulle avait été mise à disposition de Monsieur Alexis Kossyguine, ministre soviétique des affaires étrangères pour sa visite en 1965 du Commissariat à l'Énergie Atomique (CEA) à Grenoble depuis Paris via Lyon. Le , le dépôt de Grenoble perdait ses 5 dernières locomotives à vapeur 141 R charbon, toutes mutées au dépôt de Nevers et la 141 R 129 fut la dernière à quitter Grenoble pour aller par ses propres moyens à Nevers. Le dépôt de Grenoble devenait un relais pour les 141 R, les BB 66000 et les BB 67000 du dépôt de Vénissieux. En février 1968, lors des Jeux Olympiques d'Hiver de Grenoble du 06 au , de nombreux trains supplémentaires ont lieu dont plusieurs venant de Paris et de Lyon. Des renforts de locomotives sont envoyés à Grenoble (dont huit A1A A1A 68500 du dépôt de Chalindrey, huit A1A A1A 68000 de l'Ouest, et des BB 67000 des dépôts de Clermont-Ferrand, Nîmes et Strasbourg. Le triage fret de La Buisserate fut neutralisé pour garer les rames voyageurs supplémentaires. Le , le dépôt de Lyon-Vaise réceptionne l'autorail de X 2913 (série X 2800/X 2900) pour assurer des relations Lyon - Grenoble. Le , la locomotive diesel CC 72013, du dépôt de Vénissieux, fut la première CC 72000 a tracter un train Paris - Grenoble depuis Lyon. Le , le turbotrain expérimental X 2061 (TGS) vient en essais sur Lyon - Grenoble. Le , dernière circulation du train IB/BI Grenoble - Bordeaux via Lyon. Le , création du train bi-tranche 5015 Paris - Lyon - Avignon/Grenoble. En , mise en service de l'électrification en courant de la section de ligne Grenoble - Gières permettant l'amorce en gare de Gières-Campus de quelques trains pour Rives. Le , train spécial, "Adieu à la vapeur" pour les voyageurs, tracté par la locomotive à vapeur 141 R 1187 entre Lyon - Grenoble et gare de Grenoble-Olympique (et retour) à l'occasion des Journées ferroviaires de Grenoble avec exposition de matériel ferroviaire en gare de Grenoble. En septembre 1972, dernière circulation du train Lyon - Marseille via Grenoble et Veynes. À noter que pendant l'été 1972, et seulement cet été, ce train était tracté par une locomotive diesel CC 72000 du dépôt de Vénissieux. Le , dernière circulation d'une locomotive à vapeur sur Grenoble - Lyon avec sur le TM 65.758 (marchandises) tracté par la 141 R 1187 (série 141 R fuel) du dépôt de Vénissieux. Cette locomotive figure aujourd'hui au musée du chemin de fer de Mulhouse. En juillet 1973, à la suite d'une interruption de la ligne Lyon - Valence, de nombreux trains sont détournés via Lyon, Grenoble et Valence, dont les trains Paris - Nice, Nice - Paris, Cerbère - Paris, Strasbourg - Vintimille, Avignon - Dijon. Le , première circulation commerciale d'un turbotrain ETG sur Lyon - Grenoble. Le , mise en service des turbotrains ETG sur Valence - (Moirans) - Grenoble - Chambéry - Genève. Le , circulation d'un train spécial Lyon - Grenoble - Veynes (et retour) avec la locomotive à vapeur 141 R 1187. Le , l'autorail X 2101 (de la série X 2100) vient en essais sur Lyon - Grenoble, puis les jours suivants sur Grenoble - Lus-la-Croix-Haute et Grenoble - Montmélian. En été 1983, les turbotrains RTG font leurs premières apparitions sur Lyon - Grenoble.

Après l'électrification et la mise en service du TGV La mise en service de la LGV Sud-Est entre Paris et Lyon le entraîne la suppression des trains classiques diurnes directs entre Paris et Grenoble. Les relations entre Paris et Grenoble se font alors par correspondance avec les TGV à Lyon, en environ 4 heures. Le , la Gare de Lyon-Part-Dieu est inaugurée et remplace celle de Lyon-Brotteaux, trop exiguë. Cette mise en service permet de reporter le terminus lyonnais de la plupart des trains entre Lyon et Grenoble de la Lyon-Perrache à Lyon - Part-Dieu. À compter de cette date, seuls les omnibus arrivent à Lyon-Perrache.

L'électrification en courant de la ligne de Lyon à Grenoble est mise sous tension le avec la locomotive électrique de reconnaissance BB 22216 (série BB 22200) de la SNCF. Les essais de rames TGV sont effectués par 2 rames tritension (séries 110 à 117 utilisées normalement sur la desserte Paris-Lausanne, conçues également pour le réseau CFF, en 15Kv basse fréquence 2/3 (aujourd'hui : Lyria). Cette électrification est inaugurée le avec un TGV. Elle permet de mettre en service dès le même jour la relation commerciale en TGV entre Paris et Grenoble par Lyon-Part-Dieu. Ce service est alors assuré à raison de trois aller-retours. Le , deux allers-retours (trois le vendredi) quotidiens supplémentaires de TGV sont créés entre Paris et Grenoble. Les voitures Corail directes diurnes entre Paris et Grenoble sont alors supprimées, ainsi que le dernier train direct nocturne.

En 1987, sont mises en service entre Lyon et Grenoble des rames réversibles Corail tractées ou poussées par des locomotives électriques de la série BB 25200.

Le est mise en service le premier tronçon de la LGV Rhône-Alpes entre Montanay et Saint-Quentin-Fallavier. Cette nouvelle ligne permet aux TGV entre Grenoble et Paris de ne plus transiter par le centre de Lyon et de gagner environ 15 minutes sur le trajet. À compter du , l'ouverture de la gare de Lyon-Satolas TGV sur la LGV Rhône-Alpes permet à certains TGV entre Paris et Grenoble de desservir la plate-forme aéroportuaire.

En octobre 1993, les circulations de turbotrains ETG et RTG entre Lyon et Grenoble cesse définitivement.