L'ototoxicité est une forme de toxicité spécifique aux structures de l'oreille interne, que ce soit la cochlée (ou les premiers neurones du nerf auditif), le système vestibulaire ou les deux. L'ototoxicité peut être un effet secondaire indésirable d'un médicament ou la conséquence d'une exposition chronique à des substances chimiques présentes dans l'environnement, en particulier l'environnement professionnel.
Les symptômes qui témoignent d'une ototoxicité peuvent être des vertiges, des acouphènes, une hypoacousie ou une hyperacousie, un déficit auditif temporaire ou, dans les cas les plus graves, une surdité.
De nombreux médicaments ototoxiques sont utilisés en milieu hospitalier malgré le risque de dommage auditif ou vestibulaire. Ils sont généralement prescrits lors de problèmes de santé graves où la vie du patient est en danger. Le médecin établit alors une stratégie de traitement permettant de minimiser le risque ototoxique tout en assurant une efficacité thérapeutique. Un programme de surveillance accrue de l'audition et de l'équilibre du patient doit être mis en place.
Plus de 600 molécules actives, utilisées dans les médicaments, peuvent provoquer une ototoxicité : pour certaines d'entre elles l'ototoxicité est même le facteur limitant la dose tolérable (gentamicine ou cisplatine par exemple), pour d'autres l'ototoxicité demeure un effet secondaire extrêmement rare.
Les substances pouvant se révéler comme ototoxiques sont répertoriées par l'
Les classes de médicaments ototoxiques les plus connues et les plus utilisées comprennent les antibiotiques aminoglycosides, et des agents de chimiothérapie à base de platine (cisplatine, carboplatine, bléomycine…). Les diurétiques de l'anse (furosémide, …) et un certain nombre de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (salicylates) et d'antipyrétiques (quinine) se sont également révélés ototoxiques, mais à des doses fortes dépassant les doses thérapeutiques.
Il a également été démontré que certains produits chimiques présents dans l'environnement professionnel pouvaient affecter le système auditif et également interagir avec le bruit pour aboutir à une synergie des effets nocifs. C'est le cas de certains solvants industriels (disulfure de carbone, éthylbenzène, styrène, toluène, trichloréthylène, xylènes…) et de certains métaux lourds (plomb, mercure, étain…).
Mécanismes d'ototoxicité
Effets toxiques sur le système auditif L'ototoxicité peut survenir à différents niveaux en fonction des propriétés physiques et chimiques du composé chimique d'intérêt.
Dans la plupart des cas, les molécules toxiques sont distribuées par le sang dans tout le corps et arrivent dans la cochlée par la strie vasculaire, qui est un tissu constitué d'un réseau de veinules et d'artérioles fournissant oxygène et nutriments à la cochlée tout en évacuant les produits de dégradation. La plupart des agents ototoxiques traversent facilement la barrière hémo-labyrinthique qui entoure les vaisseaux sanguins de la strie vasculaire et peuvent ainsi atteindre l'organe de Corti, le neuroépithélium qui engendre le message auditif.
Les composés chimiques lipophiles, tels que les solvants aromatiques, ont tendance à s'accumuler dans les cellules de soutien de l'organe de Corti (cellules de Hensen et Deiters) qui sont riches en lipides, puis à provoquer un empoisonnement des cellules ciliées.
En revanche, les composés hydrophiles tels que les antibiotiques aminoglycosides ou des médicaments antinéoplasiques s'accumulent dans les liquides de la cochlée (endolymphe et périlymphe) et pénètrent dans les cellules ciliées. Une fois dans les cellules ciliées, ils engendrent une altération du métabolisme oxydatif et des déséquilibres ioniques qui aboutissent in fine à une mort cellulaire programmée par apoptose.
La forte demande métabolique de la cochlée la rend très vulnérable au stress oxydatif. La cochlée est donc une cible privilégiée pour un grand nombre de produits chimiques générant des radicaux libres. En raison du petit nombre de cellules sensorielles (les cellules ciliées) dans l'organe de Corti et d'une redondance fonctionnelle limitée, la cochlée est particulièrement susceptible aux lésions chimiques. En outre, une fois mortes, les cellules ciliées ne sont pas régénérées chez les mammifères.
D'autres médicaments, tels que les diurétiques de l'anse, peuvent agir directement sur la strie vasculaire, altérant temporairement le fonctionnement des pompes régulant les concentrations ioniques des liquides de l'oreille interne et en particulier de l'endolymphe.
Certains métaux lourds connus pour leurs effets neurotoxiques (plomb, mercure…), peuvent également induire des troubles auditifs en s'attaquant aux neurones du système auditif (qui peuvent à leur tour induire une mort rétrograde des cellules ciliées à la suite d'une désafférentation).
La diversité de ces mécanismes toxiques peut produire un large éventail de dysfonctionnements allant de l'acouphène temporaire (bourdonnement dans les oreilles) à la surdité. Les déficits peuvent également être limités à certaines fréquences spécifiques. Par exemple, les médicaments ototoxiques ciblent préférentiellement les hautes fréquences tandis que les solvants aromatiques ont tendance à préserver les extrémités basale et apicale de la cochlée.
Notons cependant qu'il est difficile, sinon impossible, de déduire la cause du déficit auditif à partir des mesures fonctionnelles traditionnelles (audiométrie tonale liminaire, otoémissions). En effet, les conséquences auditives d'un traitement médicamenteux, d'une exposition à des contaminants environnementaux, d'une exposition au bruit ou d'une combinaison de ces facteurs peuvent être similaires.
Effets toxiques sur le système vestibulaire L'ototoxicité est la principale cause de perte bilatérale de la fonction vestibulaire. La plupart des cas cliniques sont dus à l'utilisation de gentamicine.
Les dommages ototoxiques ne génèrent généralement pas de vertiges car les dysfonctionnements sont bilatéraux. Par conséquent, il arrive fréquemment que des patients alités traités à la gentamicine ne prennent conscience de leur perte vestibulaire qu'à leur sortie de l'hôpital.
La perte d'équilibre peut être largement compensée par les informations visuelles et proprioceptives. Cependant, la capacité à garder l'équilibre et la posture diminue lorsque les entrées visuelles et proprioceptives sont réduites, par exemple les yeux fermés ou debout sur une surface irrégulière.
L'ototoxicité peut altérer le réflexe vestibulo-oculaire et provoquer une oscillopsie, c'est-à-dire la sensation que l'environnement se déplace lorsque la tête bouge. Les altérations du réflexe vestibulo-oculaire peuvent être évaluées par le « Head impulse test » (test d'impulsion de la tête) lors duquel l'expérimentateur prend la tête du sujet à deux mains et la fait pivoter rapidement pendant que le sujet fixe du regard sur un point distant. L'ototoxicité vestibulaire se traduit par une réduction ou une absence du mouvement oculaire réflexe et par l'apparition de mouvements compensatoires tardifs (saccades de rattrapage).
L'ototoxicité vestibulaire a un impact majeur sur la qualité de vie et entraîne une grande gêne dans de nombreuses situations de la vie quotidienne. Il devient par exemple difficile de conduire une voiture ou de lire dans un train, de pratiquer des activités sportives comme l'équitation, le ski ou la natation. La marche est compromise en basse lumière ou sur une surface inégale, ce qui peut entraîner des chutes et des traumatismes.
Liste d'ototoxiques
Agents ototoxiques d'origine extra-professionnelle
Antibiotiques Dès la fin des années 1940, on a constaté que divers antibiotiques pouvaient endommager la cochléeDarrouzet, J., & Guilhaume, A. (1976). Ototoxicité cochléaire comparée de trois antibiotiques: kanamycine, gentamicine, tombramycine. Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord), 97, 11-12. et plus précisément les cellules ciliées. C'est le cas des aminoglycosides (parfois dits « AA » ou « aminosides » tels que streptomycine, dihydrostreptomycine, néomycine, gentamicine, kanamycine, amikacine, sisomicine, tobramycine, netilmicine, érythromycine, vancomycine). En cas d'intoxication par ces antibiotiques, l'épithélium neurosensoriel se dégrade en commençant par les cellules ciliées externes (celles du d'abord, puis celles du second, puis troisième rang)Govaerts PJ, Claez J, Van de Nroe ME (1950), Aminoglycoside-induced ototoxicity- toxicology Letters, 52 (2), pp 227-251. En cas d'intoxication plus grave, les cellules ciliées internes de soutien sont également dégradées. La perte d'audition est irréversible, d'abord localisée aux fréquences élevées (8 à 12 kHz) puis s'étendant aux fréquences plus basses si le traitement et l'intoxication se prolongent. Ces antibiotiques tendaient à disparaître avec l'invention d'une troisième génération de céphalosporines, mais ils restent nécessaires face à certaines antibiorésistances et maladies nosocomiales.
La présence d'antibiotiques dans l'oreille interne, même à des doses peu ototoxiques, peut fortement augmenter les effets nocifs d'une exposition au bruit. De plus, les aminosides persistent plusieurs mois dans les liquides de l'oreille interne, ce qui peut favoriser des co-expositions insoupçonnées avec le bruit. Les aminoglycosides forment des complexes avec les lipides membranaires et le fer libre, ce qui engendre un stress oxydatif puis la mort cellulaire des cellules ciliées.
Anticancéreux Les antinéoplasiques dérivés du platine ont un effet ototoxique bien connuFrisina RD, Wheeler HE, Fossa SD et al. Comprehensive audiometric analysis of hearing impairment and tinnitus after cisplatin-based chemotherapy in survivors of adult-onset cancer, J Clin Oncol, 2016;34:2712-2720, mais sont néanmoins utilisés au regard de la balance bénéfice/risque. Le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine provoquent une dégénérescence de la strie vasculaire et modifient donc la composition électrochimique des liquides de l'oreille interne. Ils détruisent également les corps cellulaires dans les ganglions spiraux et les cellules ciliées : ils sont cochléotoxiques et plus rarement vestibulotoxiques. L'ototoxicité est moins fréquemment observée avec l'oxaliplatine, probablement du fait d'une moindre absorption du médicament par les cellules cochléaires.
A l'instar des aminoglycosides, les pertes auditives sont localisées dans les fréquences élevées avant de s'étendre vers les fréquences médiums, provoquant alors une gêne importante de communication pour la personne traitée. Lors du traitement, il existe des moyens de mesure (audiométrie tonale hautes fréquences, otoémissions acoustiques provoquées) qui permettent d'identifier précocement l'atteinte cochléaire qui peut conduire, dans la mesure du possible, à une adaptation de la dose délivrée.
Quant aux effets combinés du bruit et des antinéoplasiques, la potentialisation de l'ototoxicité par le bruit a été mise en évidence chez l'animal.
Des cas cliniques ont également été rencontrés chez l'Homme. La sévérité de l'ototoxicité induite par le cisplatine dépend de la dose cumulée administrée et de l'âge du patient, les plus jeunes enfants étant les plus susceptibles. Le cisplatine peut persister plusieurs mois dans la cochlée après une chimiothérapie, ce qui contribue significativement à la toxicité de la molécule. Cette clairance extrêmement lente impose que le patient soit averti des risques qu'il court en cas d'exposition au bruit puisque ce dernier pourra se trouver en situation de co-exposition même plusieurs mois après la fin du traitement.
Diurétiques de l'anse