La ricine est une glycoprotéine et une toxine végétale produite par une plante de la famille des Euphorbiaceae, le ricin commun (Ricinus communis). Il s'agit d'un hétérodimère constitué de deux chaînes polypeptidiques, où la chaîne B est une lectine et la chaîne A agit comme une protéine inactivant les ribosomes. Son mécanisme d'action lui confère une forte cytotoxicité, qui fait de la ricine l'une des substances les plus toxiques connues chez l'humain.
La dose létale médiane (DL50) de la ricine chez la souris est d'environ 5 microgrammes par kilogramme de poids corporel par injection intraveineuse. La dose létale orale de la ricine chez l'humain a été estimée entre 1 et 20 µg/kg de poids corporel (environ 5 à 10 graines de ricin).
La ricine est considérée comme une arme biologique potentielle. Elle est classée comme « agent biologique de catégorie B » par le CDC d'Atlanta et comme « Select Agent » par le HHS et inscrite comme substance contrôlée (Schedule 1) de la Convention sur l'interdiction des armes chimiques. Plusieurs cas de son utilisation comme poison ont été rapportés, le plus notoire étant l'assassinat du journaliste bulgare Guéorgui Markov.
Histoire Découverte et travaux précurseurs Depuis l'Antiquité les graines de ricin sont connues pour leur toxicité et leurs propriétés médicinales. Des travaux à la fin du XIXe siècle montrent que la toxine du ricin est en réalité une protéine, fait jusqu'alors inconnu. La ricine est formellement découverte en 1888 par le scientifique allemand Peter Hermann Stillmark, le fondateur de la lectinologie. Ce dernier purifie le premier la toxine, sous la direction de Kobert, qui dirige le département de pharmacologie de Dorpat en Estonie. La toxine purifiée fut testée sur du sang et il fut constaté qu'elle induisait l'agglutination des érythrocytes et la précipitation des protéines sériques, d'où sa classification comme toxalbumine. Peu après, Paul Ehrlich tenta d'immuniser des animaux contre la toxine. Il s’aperçut que les animaux immunisés contre la ricine restaient sensibles à l'abrine, pourtant une toxine très proche, et inversement. C'est ainsi qu'il découvrit que l'immunité est spécifique. En reconnaissance de leurs travaux sur l'immunité, il est colauréat avec Ilya Ilitch Metchnikov du prix Nobel de physiologie ou médecine de 1908.
Le potentiel agent chimique de guerre Les États-Unis ont étudié la ricine pour son potentiel militaire dès la Première Guerre mondiale. À cette époque, il fut envisagé de l'utiliser soit comme poussière toxique, soit comme revêtement pour les balles et les éclats d'obus. Le concept de nuage de poussière n'a pas pu être développé de manière adéquate, et le concept de balles/éclats d'obus enduits aurait enfreint la Convention de La Haye de 1899.
Pendant la Seconde Guerre mondiale, les États-Unis et le Canada ont étudié l'utilisation de la ricine dans des bombes à fragmentation. Plusieurs essais sur les terrains militaires du Dugway Proving Ground avec différents concepts de bombes ont été effectués, il fut cependant conclu que l'utilisation du phosgène restait plus économique. En parallèle, l'armée britannique développa une bombe à la ricine qui ne fut pas utilisée, la bombe W, nom issu du code "W" assigné à la ricine. L'intérêt pour cette substance s'est maintenu pendant une courte période après la Seconde Guerre mondiale. En 1952, l'armée américaine dépose un brevet sur une méthode de préparation de la ricine à des fins militaires (). Elle semble avoir abandonné cette idée par la suite, probablement en raison des difficultés à diffuser des quantités suffisantes sous forme d'aérosol pour en faire une arme efficace. Le Chemical Corps de l'armée américaine se concentre ensuite sur un programme visant à militariser le sarin. L'Union soviétique possédait de la ricine militarisée. Le KGB a mis au point des armes à base de ricine qui ont été utilisées en dehors du bloc soviétique, notamment dans le célèbre assassinat de Guéorgui Markov.
En vertu de la Convention sur l'interdiction des armes biologiques de 1972 et de la Convention sur l'interdiction des armes chimiques de 1997, la ricine est répertoriée comme substance contrôlée de l'annexe 1 (Schedule 1). Malgré cela, plus d'un million de tonnes métriques de graines de ricin sont transformées chaque année, et environ 5 % du total est transformé en déchets, dont des tourteaux, contenant des concentrations négligeables de la toxine active.
Étymologie et dénominations Le nom donné par Stillmark à la toxine est dérivé du nom de la plante d'où elle est extraite, le ricin avec le suffixe -ine (désignant un produit extrait d’une plante).
D'autres dénominations spécifiques sont trouvées dans la littérature scientifique anglophone : lectine ou RIP de type 2 de Ricinus communis et l'acronyme « RT » (pour « Ricinus toxin ») afin de distinguer les deux chaînes polypeptidiques de la ricine, « RTA » et « RTB ».
Biochimie
La ricine est une glycoprotéine de poids moléculaire 64 kDa, formée de deux chaînes polypeptidiques A et B, reliées entre elles par un pont disulfure. La chaîne B permet à la toxine de se fixer à la paroi cellulaire et la chaîne A, responsable des propriétés toxiques, est capable d’inhiber la biosynthèse des protéines en attaquant l'ARN des ribosomes, entraînant la mort cellulaire. La ricine est ainsi classée comme une protéine inactivant les ribosomes (en anglais Ribosome-inactivating protein aussi désigné par l'acronyme RIP) de type 2. Alors que les RIP de type 1 sont composées d'une seule chaîne protéique qui possède une activité catalytique, les RIP de type 2, également connues sous le nom d'holotoxines, sont composées de deux chaînes protéiques différentes qui forment un complexe hétérodimérique. Les RIP de type 2 sont constitués d'une chaîne A fonctionnellement équivalente à un RIP de type 1, reliée de manière covalente par une seule liaison disulfure à une chaîne B qui est catalytiquement inactive, mais qui sert de médiateur pour le transport du complexe protéique A-B de la surface de la cellule, via des vésicules porteuses, vers la lumière du réticulum endoplasmique (RE). Les RIP de type 1 et de type 2 sont fonctionnellement actifs contre les ribosomes in vitro ; cependant seuls les RIP de type 2 présentent une cytotoxicité in vivo en raison des propriétés de la chaîne B qui s'apparentent à celles d'une lectine.
Biosynthèse La ricine est synthétisée dans l'albumenLe terme utilisé en anglais est endosperm, qu'il ne faut pas traduire par le mot français endosperme dont l'usage est différent dans la botanique francophone. des graines de ricin. Une autre protéine similaire à la ricine, l'agglutinine I du ricin commun, se trouve également produite par la plante. Le précurseur protéique de la ricine (proricine ou préproricine) a une longueur de 576 résidus d'acides aminés et contient un peptide signal (résidus 1-35), la chaîne A de la ricine (36-302), un peptide de liaison (303-314) et la chaîne B de la ricine (315-576). La séquence signal N-terminale transmet le prépolypeptide au réticulum endoplasmique (RE), puis le peptide signal est clivé. Dans le lumen du RE, le propolypeptide est glycosylé et une isomérase de protéine-disulfure catalyse la formation de liaisons disulfure entre les cystéines 294 et 318. Le propolypeptide est ensuite glycosylé dans l'appareil de Golgi et transporté vers les corps de stockage des protéines. Le propolypeptide est clivé dans les corps protéiques par une endopeptidase pour produire la protéine de ricine mature, composée d'une chaîne A de 267 résidus et d'une chaîne B de 262 résidus, liées par une seule liaison covalente disulfure.
Structure thumb|200px|Comparaison des structures de l'abrine et de la ricine, montrant la similarité des deux protéines|alt=|left En termes de structure, la ricine ressemble beaucoup à l'abrine. La structure quaternaire de la ricine est un hétérodimère globulaire glycosylé d'environ 60-65 kDa. La chaîne A et la chaîne B de la toxine ont des masses moléculaires similaires, d'environ 32 kDa et 34 kDa, respectivement. La chaîne A de la ricine (RTA) est une N-glycoside-hydrolase composée de 267 acides aminés. Elle possède trois domaines structuraux avec environ 50 % du polypeptide arrangé en hélices alpha et en feuillets bêta. Les trois domaines forment une fente prononcée qui est le site actif de la RTA. La chaîne B de la ricine (RTB) est une lectine composée de 262 acides aminés capable de se lier aux résidus de galactose terminaux sur les surfaces cellulaires. La RTB forme une structure bilobée, en forme d'haltère, dépourvue d'hélice alpha ou de feuillet bêta, dont les lobes individuels contiennent trois sous-domaines. Au moins un de ces trois sous-domaines dans chaque lobe homologue possède une poche de liaison aux sucres qui confère à la RTB son caractère fonctionnel.
Mécanisme d'action
thumb|300px|Structure de surface de la ricine La chaîne B de la ricine se lie à des glucides complexes à la surface des cellules eucaryotes contenant soit des résidus terminaux de N-acétylgalactosamine, soit des résidus de bêta-1,4-galactose. En outre, les glycanes de type mannose de la ricine sont capables de se lier aux cellules qui expriment des récepteurs de mannose (une lectine type-C). Il a été démontré que la RTB se lie à la surface cellulaire à raison de 106-108 molécules de ricine par cellule.
La liaison abondante de la ricine aux membranes de surface permet l'internalisation avec tous les types d'invaginations membranaires. L'holotoxine peut être absorbée par des puits recouverts de clathrine, ainsi que par des voies indépendantes de la clathrine, notamment par les cavéoles et la macropinocytose. Les vésicules intracellulaires transportent la ricine vers les endosomes qui sont acheminés vers l'appareil de Golgi. On pense que l'acidification active des endosomes a peu d'effet sur les propriétés fonctionnelles de la ricine. La ricine étant stable dans une large gamme de pH, la dégradation dans les endosomes ou les lysosomes n'offre que peu ou pas de protection contre la ricine. On pense que les molécules de ricine suivent un transport rétrograde via les endosomes précoces, le réseau trans-golgien et l'appareil de Golgi pour pénétrer dans la lumière du réticulum endoplasmique (RE).