vignette|230px|droite|NF-κB s'associe avec RelB (cyan) pour former un complexe avec l'ADN (orange), enclenchant ainsi la stimulation de la transcription d'un gène.
NF-κB pour nuclear factor-kappa B ou facteur nucléaire kappa B est une protéine de la superfamille des facteurs de transcription impliquée dans la réponse immunitaire et la réponse au stress cellulaire. Cette dernière est associée aux facteurs anti-apoptotiques. En effet, son activation par la libération de sa protéine inhibitrice (IKB) déclenche la transcription de gènes antiapoptotiques dans le noyau. Elle effectue donc un rétrocontrôle négatif de l'apoptose. C'est un sujet de recherche actuellement très étudié dans la mesure où plusieurs centaines de modulateurs de NF-κB sont connus et plus d'un millier de gènes cibles de ce facteur de transcription ont été identifiés.
Structure NF-κB est un homo- ou hétérodimère formé à partir de cinq sous-unités : p50, p52, p65, RelB et c-Rel. L’hétérodimère p50:p65 constitue la forme classique, la plus étudiée, de NF-κB.
Toutes les sous-unités sont caractérisées par un domaine N-terminal conservé d’environ 300 acides aminés, le (RHD), contenant un domaine de liaison à l’ADN, un domaine de dimérisation, un signal de localisation nucléaire et un domaine d'interaction avec la protéine inhibitrice IκB. Les sous-unités RelA, RelB et c-Rel contiennent également un domaine de transactivation, responsable des activités de régulation transcriptionnelle de NF-κB.
Mécanisme d'action NF-κB est en partie régulée dans le cytoplasme de la cellule par un complexe protéique (IKK) composé des protéines, IKKα, IKKβ et de la protéine NEMO (IKKg). Elle joue un rôle dans la répression ou l'activation des gènes, et est retenue dans le cytoplasme par la protéine inhibitrice IκB-α. La dégradation de IκB-α par phosphorylation et ubiquitination permet la translocation de NF-κB jusqu'au noyau et l'activation de la transcription des gènes cibles.
Voie de signalisation redresse=2|vignette|Aperçu des voies de signalisation NF-κB canonique et non canonique.
La signalisation canonique NF-κB est principalement activée par le récepteur des cellules B, le récepteur des cellules T, les récepteurs de type Toll, le récepteur de l'interleukine 1 et le récepteur du facteur de nécrose tumoral. le récepteur des cellules B et le récepteur des cellules T initient une réaction enzymatique en plusieurs étapes qui active le complexe CARMA1/BCL-10/MALT1. Les récepteurs de type Troll, le récepteur de l'interleukine 1 et le récepteur du facteur de nécrose tumoral favorisent principalement l'activation du complexe TAK1/TAB. Le complexe CARMA1/BCL-10/MALT1 activé et le complexe TAK1/TAB phosphorylent le complexe IKKα/IKKβ/NEMO (IKKγ). IKKα et IKKβ phosphorylent IκBα, conduisant à son ubiquitination et à sa dégradation protéasomale ultérieure. Cela entraîne la libération de p50/RelA, qui agit comme un facteur de transcription pour activer la transcription des gènes cibles. La signalisation canonique NF-κB favorise principalement la survie cellulaire et médie les réponses inflammatoires et immunitaires. Dans la signalisation non canonique NF-κB, CD40, RANK, le lymphotoxin beta receptor et BAFF-R activent NIK, qui phosphoryle davantage IKKα et favorise la dégradation de p100 en p52. La sous-unité p52 se lie ensuite à RelB et subit une translocation nucléaire, favorisant la génération, la survie, la maturation et l'adhésion des lymphocytes. NF-κB est le pivot des cellules phagocytaires. Il permet de les activer. Il est activé grâce au complexe membranaire CD14-Toll-like receptor au contact d'un PAMP ; par exemple, Toll-like receptor 4 reconnait les LPS bactériens. Le complexe membranaire va en fait permettre la dégradation de IκB qui retient NF-κB dans sa forme inactive. Une fois libéré, il se dirige vers le noyau et permet la transcription de nouveaux gènes. IκB peut être défini comme étant un séquestreur cytosolique. La séquestration cytosolique de NF-κB par IκB laisse le facteur NF-κB inactif (inhibition). En intracytosolique, NF-κB est lié au facteur IκB mais des stimuli externe peuvent permettre la dissociation du complexe NF-κB/IκB. Une autre kinase, IKK, pourra ainsi dans certains cas phosphoryler IκB ; NF-κB se retrouve donc libre et peut ainsi rentrer dans le noyau pour atteindre le génome (translocation nucléaire de NF-κB). De son côté, IκB est voué à la dégradation dans le protéasome 26S à la suite de l'accrochage d'une chaine d'ubiquitine. Divers stimuli peuvent phosphoryler IκB et ainsi dissocier le complexe NF-κB/IκB. Ce qui, par conséquent, pourra activer NF-κB. Ces stimuli peuvent être physiologiques ou non : ce sont des carcinogènes, des facteurs pro-apoptotiques, des réactifs oxygénés, des cytokines, des facteurs de stress cellulaires (variés), des lipopolysaccharides bactériens, etc.
L'activation du facteur NF-κB peut se faire de deux façons : canonique et non canonique.
Activation canonique C'est la voie la plus simple. Un ligand extracellulaire se fixe à un type de récepteur membranaire (par exemple, des récepteurs TLR activés par divers types de ligands), ce qui entraîne un recrutement et une activation du complexe IKK. Pour rappel, IKK comprend IKKa, IKKb et NEMO. Le complexe IKK activé phosphoryle alors IKB (IKB étant le séquestreur cytosolique de NF-κB) qui sera ensuite envoyé vers le protéasome 26S pour subir une dégradation. NF-κB peut ainsi être transloqué dans le noyau. La voie canonique active le plus souvent les dimères NF-κB comprenant Rel-A, c-Rel, Rel-B et p50.
Activation non canonique Elle inclut l'activation des complexes p100/RelB et s'observe souvent durant le développement de certains organes lymphoïdes (génération et formation des lymphocytes B et T). Actuellement, on ne connaît que très peu de stimuli permettant de l'activer (lymphotoxine B, B cell activating factor, etc). La caractéristique de la voie non canonique est l'utilisation d'un complexe IKK ayant deux sous-unités IKKa sans NEMO. Le récepteur activé induira l'activation de la protéine NIK (NF-κB inducing kinase), qui phosphoryle et active le complexe IKKa, qui à son tour phosphoryle p100. Il s'ensuit une libération d'un hétérodimère actif p52/Rel-B. Contrairement au facteur p100, p105 subit un clivage pour donner p50.
Interactions avec les autres voies de signalisation cellulaire redresse=2|vignette|Interaction entre la signalisation NF-κB et d’autres voies de signalisation.1.L'activation de PI3K par le récepteur des lymphocytes B et le récepteur de l'interleukine 7 via la voie cIAP-IKK entraîne la stimulation de NF-κB. La protéine X du virus de l'hépatite B induit la glycolyse aérobie et produit du lactate via la voie NF-κB/hexokinase 2, activant le signal PI3K/AKT.2.NF-κB inhibe la signalisation JNK médiée par le facteur de nécrose tumorale. Les molécules transmettent des signaux de manière intracellulaire ou extracellulaire et agissent comme récepteurs, ligands, protéines-kinases ou facteurs de transcription dans les voies de signalisation. Les différentes voies de signalisation constituent un réseau de transduction de signal avec une régulation fine grâce à des interactions mutuelles. La signalisation NF-κB n'est pas isolée dans la régulation de nombreux processus physiologiques et pathologiques dans lesquels elle est impliquée, et il peut y avoir une régulation directe ou indirecte avec d'autres molécules, ce qui déclenche par conséquent des interactions avec d'autres voies de signalisation. Les voies de signalisation classiques incluent la signalisation NF-κB, la voie de signalisation PI3K/AKT, la voie de signalisation MAPK/ERK, la voie de signalisation JAK-STAT, la voie de signalisation TGF beta, la voie de signalisation Wnt, la voie de signalisation Notch et la voie de signalisation Hedgehog. Ces voies de signalisation peuvent interagir avec la signalisation NF-κB dans l'implication de processus biologiques tels que la prolifération cellulaire, la différenciation, la survie, la mort, le développement, l'immunité, l'inflammation et la cancérogène. De plus, les membres de la famille des récepteurs de type Toll participent également à la signalisation NF-κB en reconnaissant les composants antigéniques des micro-organismes.
Voie de signalisation PI3K/AKT vignette|Voie de signalisation PI3K/AKT . La voie de signalisation phosphatidylinositol 3-kinase (PIK3) /protéine-kinase B (AKT1) ou PI3K/AKT est une voie de signalisation cellulaire cruciale impliquée dans la régulation de plusieurs activités biologiques : le métabolisme cellulaire, la prolifération, la cancérogenèse, l'immunité, l'angiogenèse et de l'homéostasie cardiovasculaire. Les signaux provenant des facteurs de croissance, des cytokines et des ligands des récepteurs membranaires à activité tyrosine-kinase au récepteur couplé aux protéines G favorisent la production catalysée par la phosphatidylinositol 3-kinase de phosphatidylinositol trisphosphate, et le phosphatidylinositol trisphosphate est le deuxième messager qui active la protéine-kinase B. La sous-unité catalytique alpha du phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase code pour la sous-unité catalytique p110α de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, et sa mutation est l’une des altérations somatiques les plus courantes dans les cancersAriella B. Hanker, Virginia Kaklamani, Carlos L. Arteaga; Challenges for the Clinical Development of PI3K Inhibitors: Strategies to Improve Their Impact in Solid Tumors. Cancer Discov 1 April 2019; 9 (4): 482–491. ..
L'interaction entre la signalisation NF-κB et la signalisation PI3K/AKT dans le lymphome diffus à grandes cellules B est un phénomène important. La prolifération et la survie des cellules activées du lymphome diffus à grandes cellules B nécessitent une signalisation active du récepteur des cellules B, et l'activation de la signalisation NF-κB est détectée dans environ 10 % des cellules activées. La cascade de signalisation NF-κB a été suggérée comme cible potentielle pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules BWendan Xu, Philipp Berning, Georg Lenz; Targeting B-cell receptor and PI3K signaling in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2021; 138 (13): 1110–1119. .. Des découvertes récentes ont révélé que la phosphoinositide 3-kinase active la signalisation NF-κB et le copanlisib, un inhibiteur de la phosphoinositide 3-kinase peut bloquer efficacement la double signalisation PI3K/AKT - NF-κB dans les cellules activées du lymphome diffus à grandes cellules B, conduisant à une régression tumorale. L'inhibition du phosphoinositide 3-kinase dans le lymphome diffus à grandes cellules B s'est également avérée diminuer l'activité de NF-κB. L'inhibition du phosphatidylinositol 3-kinase réduit l'activité de la protéine-kinase B dans le myélome multiple de manière dose-dépendante.
Un autre cas exemplaire est l'athérosclérose. L'interleukine 7, essentielle au développement et à l'équilibre des lymphocytes T, active la signalisation NF-κB via la voie PI3K/AKT, régule positivement l'expression de la protéine chimiotactique 1 des monocytes et de la protéine d'adhésion cellulaire dans les macrophages et dans les cellules endothéliales aortiques et joue un rôle actif dans l'athérosclérose. La sécrétion accrue du facteur proinflammatoire galectine-3 dans l'athérosclérose active la voie PI3K/AKT et inhibe l'autophagie lors de la liaison au CD98, alors que l'inhibition de la galectine-3 réduit l’activité de la voie NF-κB, supprime l’inflammation et améliore l’autophagie.