La N-méthyl-2-pyrrolidone ou 1-méthyl-2-pyrrolidone, généralement abrégée en NMP, est un liquide jaune clair, hygroscopique, polaire, et à légère odeur d'amine. C'est un amide cyclique (lactame) souvent utilisé en tant que solvant organique. . Sa toxicité et surtout son écotoxicité (pour les larves d'abeilles par exemple), notamment quand elle est utilisée comme adjuvant de pesticide, pourraient avoir été sous-estimées ; on lui cherche des alternatives.
Propriétés physico-chimiques C'est un solvant hygroscopique, miscible avec l'eau et la plupart des solvants organiques (solubilité moyenne dans les hydrocarbures aliphatiques). C'est une base faible : une solution aqueuse contenant 10 % de NMP a un pH de 7,7-8.
La molécule est plutôt stable, mais s'oxyde peu à peu dans l'air, en formant des hydroperoxydes (plus rapidement à la lumière). En présence d'acides forts et des bases fortes, elle peut s'hydrolyser en acide 4-méthylaminobutyrique et elle réagit avec les agents oxydants et chlorés. Le produit n'est pas corrosif pour les métaux.
Utilisation Ce composé est principalement utilisé comme solvant à cause de ses propriétés physiques : faible volatilité, stabilité thermique, solvant polaire et aprotique. Ses propriétés toxicologiques en font un candidat pour le remplacement de solvants chlorés, mais il pose des problèmes de toxicité fœtale. Les domaines d'utilisation sont vastes : dans l'industrie pétrolière, c'est un solvant d'extraction ; en pétrochimie et dans l'industrie pharmaceutique, il sert d'Intermédiaire de synthèse (fabrication de vernis, peintures, encres, décapants, fibres de verre, pesticides) et/ou de solvant d'extraction pour les composés aromatiques et le butadiène ( solvant de polymères, copolymères et caoutchoucs, solvant industriel courant) ; dans l'industrie des cosmétiques c'est un élément de composition de certains produits ou comme agent de purification des gaz (récupération du dioxyde de carbone et du sulfure d'hydrogène) ; en électronique, il sert de solvant de nettoyage pour les wafers de silicium ; en chimie, il est utilisé comme intermédiaire de synthèse, et comme solvant de réaction ou de formulation ; dans l'industrie des métaux (dégraissage), c'est un agent nettoyant.
Production et synthèse La production de ce solvant se fait principalement à partir de 4-butyrolactone et de méthylamine à une température de et une pression de .
Toxicologie Aucune donnée sur la toxicité aiguë chez l'Homme n'est disponible à la date de publication de la fiche toxicologique INRS (Institut national de recherche et de sécurité) (consultée en , mise à jour en 2015), et les données de toxicité chronique sont rares et manquent de précision ou de vérifiabilité. Des études sur le rat ou le lapin existent ; dans tous les cas les faibles doses semblent sans effets, mais trois situations d'exposition sont a considérer : Toxicité chronique, subchronique ou aiguë et divers organes cibles. Il a été récemment (2016) confirmé que chez l'animal (pas de données pour l'Homme) le mâle y est plus vulnérable que la femelle.
Mesnage R. et Antoniou M.N. (2018) considèrent qu'avoir omis de tenir compte de sa toxicité comme adjuvant a contribué à falsifier le profil toxicologique de certains pesticidesMesnage R et Antoniou M.N. (2018), Ignoring adjuvant toxicity falsifies the safety profile of commercial pesticides, Frontiers in public health, 5, 361.. On lui cherche maintenant des substituts moins toxiques et moins écotoxiquesMoreno-Marrodan, C., Liguori, F. et Barbaro, P. (2019), Sustainable processes for the catalytic synthesis of safer chemical substitutes of N-methyl-2-pyrrolidone, Molecular Catalysis, 466, 60-69 (résumé).
Toxicité chronique ou subchronique Selon les données toxicologiques disponibles, d'après l'INRS, cette molécule cible principalement deux organes : le foie et les testicules (et thymus et reinSaillenfait, A. M., Marquet, F., Sabaté, J. P., Ndiaye, D. et Lambert-Xolin, A. M. (2016), 4-Week repeated dose oral toxicity study of N-ethyl-2-pyrrolidone in Sprague Dawley rats, Regulatory Toxicology and Pharmacology, 81, 275-283 (résumé). moindrement), tout en présentant une toxicité chronique générale, que ce soit par ingestion ou par inhalation. Les vapeurs sont irritantes mais les aérosols se montrent beaucoup plus toxiques (avec . La NMP induit une néphropathie progressive et une atrophie testiculaire chez le rat mâle.
Exposition aiguë Selon les données toxicologiques disponibles, d'après l'INRS, la NMP est faiblement toxique pour l'animal. Son principal effet est une action irritante chez le rat : en cas d'inhalation d'une forte doses : une accélération de la respiration qui devient irrégulière, une atténuation des réactions à la douleur et un saignement nasal (faible), mais une autopsie faite quatorze jours après l'exposition montre une irritation pulmonaire ; en cas d'exposition orale, on constate une irritation gastro-intestinale ; aux doses sublétales, une ataxie se manifeste, accompagnée d'une diurèse accrue ; en cas d'exposition cutanée (occlusive, c'est-à-dire sur peau abrasée ou non), une léthargie du rat survint à des doses supérieures ou égales à et un érythème à .
Génotoxicité La NMP est faiblement génotoxique in vitro et nul in vivo, au vu des deux tests disponibles (pour les bactéries dans le test d'Ames ; ou chez la levure chez laquelle elle crée une aneuploïdie ; in vivo, la NMP ne semble ni clastogène ni aneuploïdogène (dans la moelle osseuse de hamster chinois) ; elle ne provoque pas d'apparition de micronoyau dans la moelle de sourisConcise International Chemical (2001) Assessment Document 35 - N-Methyl-2- Pyrrolidone. Genève : World Health Organisation (OMS) 1-Methyl-2-pyrrolidone. REACH, ECHA (http://www.echa.europa.eu/fr/information-on-chemicals)..
Cancérogénicité Chez le rat, la NMP semble sans effet cancérigène (par ingestion ou voie oraleÀ raison de 1 600 - 5 000 - 15 000 ppm dans la nourriture des rats ou de 10 - 100 ppm, 6 h/j, 5 j/sem., pendant deux ans, toujours chez le rat.) alors que par inhalation elle induit des tumeurs du foie chez la souris. La NMP n'est pas cancérogène par voie orale ou par inhalation chez le rat ; Chez la souris (exposée à 600 - 1 200 - 7 200 ppm ingérés durant 18 mois), la NMP accroît (pour la forte dose) le risque d'adénomes hépatocellulaires (chez le mâle et la femelle) et de carcinome hépatocellulaire chez le mâle, avec aussi un nombre accru nombre de groupes de cellules altérées ; la DSENO est de pour les mâles et pour les femelle.
Reprotoxicité La MNP inhalée, même à la dose de 116 ppm (6 h/j, 7 j/sem., sur deux générations) ne semble pas affecter la fertilité du rat, mais selon une étude de 1999HellwigJ, Gembardt C, Hildebrand B. - N-Methylpyrrolidone (NMP) (1999), Two- Generation Reproduction Toxicity Study in Wistar Rats. Administration in the diet, BASF Project N° 70R0056/97008., ingérée à hauteur de , elle diminue l'indice de fertilité du mâle et l'indice de fécondité de la femelle dès la première génération, avec des effets histologiques tels qu'une réduction du nombre de corps jaunes chez la femelle, ainsi qu'avec une délétion de la spermatogenèse avec atrophie testiculaire bilatérale chez le mâle, ces effets n'ont pas été observés dans une deuxième étude réalisée aux mêmes doses chez le rat de souche Sprague-DawleyThompson SR (1999), Two generation reproduction toxicity with N-methylpyrrolidone (NMP) in Sprague-Dawley rats, administration in the diet, Hudinkton Life Sciences Laboratory project 97-4106 ; 2192 p..
Chez le rat et le lapin, par ingestion et voie transcutanée, la NMP altère le développement (apparition de malformations…) et chez le rat, elle peut affecter la fertilité du mâle et de la femelle par voie orale. Chez la souris (exposée à 600 - 1200 - 7 200 ppm ingérés durant 18 mois), la MNP accroît (pour la forte dose) le risque d'adénomes hépatocellulaires (chez le mâle et la femelle) et de carcinome hépatocellulaire chez le mâle, avec aussi un nombre accru nombre de groupes de cellules altérées ; la est de pour les mâles et pour les femellesSaillenfait AM , Developmental toxicity of N-methyl-2-pyrrolidone administered orally to rats, Food and Chemical Toxicology, 2002 ; 40 (11) : 1705-1712Saillenfait AM , Developmental toxicity of N-methyl-2-pyrrolidone in rats following inhalation exposure, Food and Chemical Toxicology, 2003 ; 41 (4) : 583-588.
Remarque : il a été testé (parmi d'autres solvants) comme agent cryoprotecteur de sperme de lapin congelé pour l'insémination de lapines d'élevage, sans résultats probantsDomingo, P., Olaciregui, M., González, N., De Blas, I. et Gil, L. (2019), Effect of glycerol, n, n-dimethylformamide and n-methyl-2-pyrrolidone on rabbit sperm stored at 4 °C and 16 °C, Animal Reproduction, 16(4), 887-894..
Troubles du développement Ce produit est maintenant considéré comme embryotoxique chez le rat de laboratoire, même à des doses qui ne déclenchent pas de symptômes chez la femelle.
Inhalation : jusqu'à 120 ppm soit 494 mg/m, 6 h/j, du au jour de gestation, la NMP inhalée par la femelle gestante ne semble pas nuire au développement du rat in utero, de même chez la lapine exposée à (tête seule, , au de gestation) sans toxicité maternelle apparente.
Ingestion : le poids fœtal chute (à partir de de NMP ingérée par la mère), une embryo-létalité avec résorptions est constatée au-dessus de ingérés par la mère, avec des anomalies ou malformations squelettiques et une diminution d'ossification des os du crâne et des vertèbres) et des anomalies externes (dès ingérés) : anasarque, atrésie anale associée à une queue résiduelle ou absente), des anomalies viscérales (à partir de ), avec anomalies cardiovasculaires et squelettiques (au-dessus de ) telles que manque d'arcs vertébraux et de vertèbre caudale. Chez le lapin, quand des signes de toxicité maternelle sont constatés, la NMP provoque chez le fœtus une augmentation des résorptions et des malformations cardiovasculaires ainsi que des os du crâne. Les vertèbres pré-sacrées sont déformées.
Passage percutané : chez la rate, il implique pour le fœtus des résorptions et une fœtolétalité, une moindre ossification et des malformations du squelette ; chez le lapin, avant tout signe de toxicité maternelle le fœtus présente une altération du squelette ( surnuméraire).
Étiquettes de danger Selon l'INRS (2019)INRS, Fiche toxicologique FT213 (consulté le ) ce produit doit être identifié, stocké et transporté avec quatre étiquettes de danger : H360D - Peut nuire au fœtus ; H319 - Provoque une sévère irritation des yeux ; H335 - Peut irriter les voies respiratoires ; H315 - Provoque une irritation cutanée.
Interactions Quand elle est sur la peau, la NMP favorise en outre le passage percutané d'autres substances toxiquesToxicologie de la NMP, INRS.
Absorption et toxicocinétique