L'athérosclérose (du grec athêra signifiant « bouillie »Galien, 2, 272 (éd. C.G.Kühn). et scleros signifiant « dur ») est une maladie touchant les artères de gros et moyen calibre et caractérisée par l'apparition de plaques d'athérome.
L'athérome correspond à un remaniement réversible. de l'intima des artères de gros et moyen calibre (aorte et ses branches, artères coronaires, , artères des membres inférieurs) par accumulation segmentaire de lipides, glucides complexes, sang et produits sanguins, tissus adipeux, dépôts calcaires et autres minéraux. Il est entre autres responsable de la maladie coronarienne.
Les veines ne développent pas d'athérome parce qu'elles ne sont pas soumises à la même pression hémodynamique., sauf si elles sont déplacées chirurgicalement pour servir d'artères, comme lors d'un pontage aorto-coronarien.
L'athérosclérose est la première cause de mortalité et d'invalidité dans les pays développés.. Le premier facteur de risque modifiable de cette athérosclérose est le tabac. alt=|vignette|Représentation d'une artère affectée par l'athérosclérose.
Formation thumb|Vidéo avec sous-titres Stade initial
thumb|left|400px|Dépôt de graisses dans l'intima Les lipoprotéines pénètrent dans l’intima au niveau des zones de stress de cisaillement. Elles s’agrègent ensuite et subissent une oxydation ainsi que d’autres modifications, ce qui entraîne l’activation des cellules endothéliales (CE) sus-jacentes. Celles-ci expriment alors des molécules d’adhésion et de chimiotaxie pour les monocytes. Les monocytes pénètrent dans l’intima, se différencient en macrophages et captent les lipoprotéines modifiées, donnant ainsi naissance aux cellules spumeuses. La taille de l’intima est exagérée dans la figure.
La paroi vasculaire est constituée d’une monocouche de cellules endothéliales. En dessous se trouve une couche largement acellulaire composée de glycosaminoglycanes et de collagène, appelée « intima ». Viennent ensuite des couches de cellules musculaires lisses , appelées « média », puis enfin une couche fibreuse appelée « adventice ».
L’athérosclérose est initiée en grande partie par l’accumulation de certaines lipoprotéines plasmatiques, notamment les lipoprotéines de basse densité (LDL) et les résidus de lipoprotéines riches en triglycérides, dans la région intimale du vaisseau. Cela entraîne une activation des cellules endothéliales sus-jacentes par un mécanisme encore mal compris, mais qui implique probablement la formation de lipides oxydés pro-inflammatoires. Les monocytes sanguins se lient alors aux molécules d’adhésion endothéliales, pénètrent dans l’intima et se différencient en macrophages. Ces derniers peuvent ensuite capter les lipoprotéines, donnant naissance à des « cellules spumeuses » gorgées de cholestérol
Cellules endothéliales Les cellules endothéliales forment une monocouche cellulaire reliée par des jonctions serrées qui séparent le sang de la paroi vasculaire. Dans des conditions de flux sanguin perturbé, les cellules endothéliales et leurs jonctions serrées deviennent « perméables », ce qui favorise l’absorption des LDL plasmatiques et des triglycérides soit par transport , soit par diffusion au niveau des jonctions intercellulaires X. Zhang, W.C. Sessa, C. Fernández-Hernando Endothelial transcytosis of lipoproteins in atherosclerosis Front. Cardiovasc. Med., 5 (2018), p. 130. L’activation des cellules endothéliales survient en réponse à l’oxydation des lipides lipoprotéiques et à d’autres médiateurs inflammatoires, augmentant l’adhésion des monocytes, d’autres leucocytes, ainsi que des substances attirant les cellules (CCR2 et CCR5) . Le flux sanguin perturbé peut également déclencher une érosion endothéliale. Celle-ci est causé par la mort cellulaire des cellules endothéliales dépendante de TLR2 et par la sécrétion d’interleukine 2, entraînant le recrutement et l’activation des neutrophiles, ainsi que la libération de pièges extracellulaires de neutrophiles (neutrophil extracellular traps), ce qui aggrave la lésion de la couche endothéliale et peut conduire à la formation d’un thrombus .
thumb|right|400px|Début des lésions athérosclérotiques Les macrophages prolifèrent en réponse au macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) , et les cellules spumeuses sont phagocytées par les macrophages (un processus appelé efférocytose). Les cellules musculaires lisses passent à un état prolifératif, migrent vers la région endothéliale et sécrètent du collagène, donnant naissance à une « coiffe fibreuse ». Les cellules musculaires lisses peuvent également se transformer en cellules de type macrophagique capables de capter des lipides et de donner naissance à des cellules spumeuses. Les lymphocytes T et B pénètrent également dans la lésion et interagissent avec d’autres types cellulaires pour favoriser ou freiner le développement de la lésion.
Flux turbulent - Accumulation lipidique - Réaction inflammatoire L’athérosclérose tend à se développer dans des régions artérielles comme les bifurcations, où le flux sanguin est turbulent par rapport au flux laminaire. Le flux turbulent modifie l’alignement cellulaire des cellules endothéliales et augmente leur perméabilité aux grosses molécules et active des voies de signalisation (BMP-TGFβ, WNT et Notch) . En conséquence de cette perméabilité accrue, certaines lipoprotéines s’accumulent dans la région intimale . Une fois piégées de cette manière, les lipoprotéines de basse densité et les lipoprotéines riches en triglycérides peuvent s’agréger et subir des modifications chimiques. De nombreuses données suggèrent que l’oxydation des lipides contenus dans les lipoprotéines piégées dans la paroi vasculaire produit des espèces pro-inflammatoires, entraînant le recrutement des leucocytes et l’inflammation . Les lipoprotéines peuvent aussi subir une oxydation dans les lysosomes des macrophages, entraînant la libération de produits d’oxydation lipidique . Monocytes, macrophages et cellules spumeuses Les monocytes sont recrutés vers la paroi vasculaire en réponse à la libération par les cellules endothéliales de molécules d’adhésion et de protéines chimiotactiques. En pénétrant dans la région intimale, ils se différencient en macrophages sous l’effet du macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) produit localement et d’autres cytokines. Des études chez la souris suggèrent que l’abondance des macrophages dans les lésions précoces est déterminée par leur recrutement, mais que dans les lésions plus avancées, elle résulte principalement de leur prolifération . Les macrophages contribuent de manière essentielle à la progression des lésions, comme en témoigne le fait que les souris dépourvues de M-CSF sur un fond hypercholestérolémique sont presque totalement résistantes au développement de lésions. Les lipoprotéines de basse densité natifs ne sont pas captés par les macrophages : ils doivent d’abord être modifiés par oxydation ou agrégation. Les macrophages présents dans les lésions peuvent absorber ces lipoprotéines intimales « modifiées » via des récepteurs scavengers ou par phagocytose de lipoprotéines agrégées, donnant naissance à des macrophages gorgés de cholestérol ou « cellules spumeuses ». Bien que les cellules spumeuses puissent exporter le cholestérol , elles subissent fréquemment une apoptose ou une nécrose, donnant lieu à un noyau nécrotique en expansion, constitué d’esters de cholestérol, de cristaux de cholestérol et de débris cellulaires, ce qui augmente la probabilité de rupture de la lésion. Les macrophages subissent également des transitions métaboliques aux différents stades de l’athérosclérose, ce qui peut, à son tour, affecter leurs fonctions .
thumb|left|400px|Lésions athérosclérotiques avancées Les cellules spumeuses et d’autres cellules meurent, donnant naissance à des noyaux nécrotiques riches en cholestérol. Des calcifications surviennent fréquemment dans l’intima ou la média. Les lésions peuvent se rompre, ou l’endothélium peut s’éroder, ce qui stimule la formation d’un thrombus, pouvant entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral
Lésions athéroscléreuses avancées Après l’initiation, les lipides et les cellules spumeuses continuent de s’accumuler, et d’autres leucocytes, en particulier les lymphocytes T, pénètrent dans la lésion et interagissent avec les macrophages. Au fil du temps, les cellules spumeuses meurent et donnent naissance à des noyaux nécrotiques constitués de débris cellulaires et de cholestérol. De plus, les cellules musculaires lisses passent d’un état contractile à un état prolifératif et migrent sous les cellules endothéliales pour former une « coiffe fibreuse », qui protège la lésion contre la rupture. Les cellules musculaires lisses peuvent également se différencier en cellules de type macrophagique, donnant naissance à des cellules spumeuses, ou en cellules de type osseux, capables de déposer du phosphate de calcium minéral. Bien que les lésions puissent croître suffisamment pour entraver le flux sanguin, l’événement cliniquement le plus significatif est l’infarctus du myocarde, résultant de la formation d’un caillot déclenché par la rupture de la lésion ou l’érosion endothéliale. Cellules musculaires lisses Au cours de la croissance des lésions, les cellules musculaires lisses de la média passent d’un état contractile à un état prolifératif et migrent vers l’intima. Avec le temps, les cellules musculaires lisses intimales sécrètent une matrice extracellulaire composée en grande partie de collagène, donnant naissance à une coiffe fibreuse protectrice (contre la rupture). Relativement peu de cellules musculaires lisses compétentes pour la migration pénètrent dans l’intima, puis subissent une expansion clonale suivie d’une redifférenciation en cellules musculaires lisses contractiles. Des études de traçage de lignée ont montré que ces cellules peuvent subir une transdifférenciation en cellules de type macrophagique et en cellules ostéochondrogéniques . Les cellules musculaires lisses de type macrophagique peuvent capter des lipides et donner naissance à des cellules spumeuses qui, en subissant une apoptose et une efférocytose diminuée, contribuent à la nécrose secondaire et à l’inflammation. Les cellules musculaires lisses peuvent également acquérir du cholestérol à partir des cellules spumeuses macrophagiques voisines par des particules dérivées de la membrane . Les cellules spumeuses dérivées des cellules musculaires lisses pourraient représenter jusqu’à 50 % des cellules spumeuses des lésions athéromateuses . Les cellules musculaires lisses produisent également le facteur de stimulation des colonies de macrophages, qui stimule la prolifération des macrophages dans les lésions. Les cellules ostéochondrocytaires, quant à elles, peuvent donner naissance à des granules de calcification, qui peuvent ensuite fusionner pour produire des nodules calcifiés .
Lymphocytes T - Lymphocytes B - Hématopoïèse L’immunité adaptative, tout comme l’immunité innée, alimente l’inflammation chronique de l’athérosclérose, et plusieurs classes de lymphocytes T et de lymphocytes B influencent la progression de la maladie . Les lymphocytes T sont présents à tous les stades de l’athérosclérose, et leur infiltration est médiée par des récepteurs de chimiokines (CCR5 et CXCR6) et leurs ligands.