La maladie périodique (fièvre méditerranéenne familiale - (FMF), ou encore maladie arménienne) désigne une maladie génétique autosomique récessive qui se manifeste notamment par des poussées inflammatoires survenant à intervalles variables.
C'est la première maladie découverte (en 1945) et le chef de file du groupe des maladies auto-inflammatoires. Sa fréquence est la plus élevée chez les sujets originaires du pourtour méditerranéen (surtout juifs séfarades, turcs et arméniens).
La maladie se manifeste dès l'enfance avec des accès fébriles et douloureux de périodicité variable. À long terme, elle peut évoluer vers une insuffisance rénale grave par amylose. Un traitement continu par colchicine est efficace, dans plus de 90 % des cas, dans la prévention des accès inflammatoires et la survenue d'une amylose.
Histoire La première observation de maladie périodique date de 1908 aux États-Unis : il s'agissait d'une jeune fille juive de 16 ans présentant une fièvre intermittente avec douleurs abdominales. En 1945, une description partielle de la maladie, réalisée à partir de 10 cas, est faite à New York. La maladie est alors décrite comme finalement bénigne, malgré des accès aigus.
Elle est nommée « maladie périodique » en 1951 par , qui insiste sur son caractère cyclique. L'année suivante les auteurs français Henry Mamou et Roger Cattan en donnent la première description complète, en mentionnant son caractère familial et la gravité de l'atteinte rénale (amylose rénale).
En 1956, Henry Mamou propose le terme épanalepsie (du grec [] qui signifie répétition) dans son ouvrage La maladie périodique, mais le terme épanalepsie méditerranéenne restera inusité et finalement déconseillé. De nombreux synonymes ont été proposés dont maladie des arméniens, polysérite récidivante ou familiale paroxystique, syndrome ou maladie de Siegal-Cattan-Mamou
En anglais, elle est appelée « Familial Mediterranean Fever » en 1958, à cause de sa plus grande fréquence dans le bassin méditerranéen.
À partir de 1972, le rôle favorable de la colchicine comme traitement de fond est reconnu, ce qui transforme le pronostic de la maladie.
Dans les années 1980, des auteurs israéliens complètent l'étude clinique de la maladie et précisent son mode de transmission héréditaire et l'atteinte préférentielle de certaines ethnies.
En 1992, le gène de la maladie est localisé sur le bras court du chromosome 16. En 1997, deux groupes de recherches identifient simultanément et séparément le gène de la maladie (identification de sa séquence génétique).
Épidémiologie La maladie périodique touche les populations du pourtour méditerranéen, principalement les turcs, les arméniens, et les juifs séfarades. Dans ces populations, la fréquence des porteurs du gène muté (porteurs sains) est de l'ordre de 1/7, de 1/3 à 1/20. Cette prévalence élevée explique une transmission pseudo-dominante dans ces populations. En Turquie, la prévalence de la maladie serait entre 1/150 à 1/10 000 ; chez les arméniens 1/1500 ; et chez les juifs séfarades entre 1/250 et 1/1000. La maladie est aussi présente chez les juifs askhénazes 1/73 000, chez les grecs, les chypriotes, les italiens, les libanais, les druzes et les kurdes. La non-appartenance à ces populations n'est pas un critère d'exclusion du diagnostic, des cas pouvant être signalés au Brésil, au Japon, ou en Europe de l'est.
Génétique
Le gène en cause est le gène MEFV (pour MEditerranean FeVer) qui code une protéine, dite marénostrine (du nom latin de la méditerranée mare nostrum) ou pyrine (du grec feu, fièvre pyros), impliquée dans les processus inflammatoires (activation de l'inflammasome).
Ce gène a été identifié en 1997 par un consortium français. Ce dernier a bénéficié d'une collaboration entre le programme Généthon et des partenaires turcs et tunisiens et de la participation d'un grand nombre de familles atteintes dans ces pays. Différentes mutations de ce gène apparaissent en effet chez 85 % des patients provenant de populations méditerranéennes. En parallèle, un autre collectif de chercheurs israéliens, américains et australiens identifiait également le lien entre ce gène et la maladie.
Une mutation à l'origine de cette maladie semble dater d'un peu plus de , comme l'atteste la présence d'une variété du gène mutant chez des populations juives irakiennes restées isolées des autres populations juives depuis .
Ce gène est exprimé dans les granulocytes, les monocytes et les éosinophiles : ces leucocytes sont impliqués dans les mécanismes inflammatoires. Il reste maintenant à établir le mécanisme d'action de la protéine découverte et de déterminer comment agit la colchicine.
Une piste ouverte est celle de l'étude de l'interaction entre la protéine codée par le gène et les mécanismes inflammatoires : si un lien est avéré, de nouvelles molécules anti-inflammatoires pourraient éventuellement être développées.
Physiopathologie La physiopathologie de la fièvre méditerranéenne familiale a connu récemment des avancées importantes: la pyrine est un récepteur qui peut former un inflammasome. A l'état basal, elle est maintenue inactive par une protéine chaperonne (de la famille des protéines 14.3.3) liée à la pyrine au niveau de résidus sérines phosphorylés. La déphosphoration de ces sérines (localisées dans le linker codé par l'exon 2 de MEFV) est un préalable indispensable à l'activation de l'inflammasome pyrine. Des mutations sur ces résidus sérines (S208, S242) peuvent entraîner une maladie différente de la FMF: la PAAND (Pyrin-Associated Autoinflammation with Neutrophilic Dermatosis), une dermatose neutrophilique auto-inflammatoire .
Une inactivation des RhoA GTPase (par des toxines bactériennes par exemple) entraîne l'inactivation des kinases PKN1/PKN2 et la déphosphoration de la pyrine. Chez les sujets sains, l'étape de déphosphoration seule n’entraîne pas l'activation de l'inflammasome pyrine. En revanche, chez les patients atteints de FMF, la déphosphorylation seule des sérines est suffisante pour déclencher l'activation de l'inflammasome pyrine. Ceci suggère qu'il existe une régulation à deux niveaux et que le second mécanisme de régulation (indépendant de la (dé)phosphorylation) est déficient chez les patients FMF.
Ce mécanisme défaillant se situe vraisemblablement au niveau du domaine B30.2 (exon 10) où est située la plupart des mutations pathogènes associées à la FMF. C'est vraisemblablement l'interaction de ce domaine avec le cytosquelette (microtubules) qui est défaillante, comme le suggère l'efficacité de la colchicine. Récemment deux types de signaux activateurs de l'inflammasome pyrine ont été mis en évidence, in vitro: des analogues d'acides biliaires (BAA 473/485 non présents physiologiquement dans l'organisme humain, mais possiblement métabolisés par le microbiote) et des catabolites de la progestérone et de la testostérone (la prégnanolone et l'étiocholanolone) présents de manière physiologique dans l'organisme humain . Ces derniers pourraient faire le lien entre le stress (car ce sont des neurostéroïdes), le cycle menstruel et les poussées de la maladie.
Les mutations à l'origine de la FMF abaissent le seuil d'activation de l'inflammasome pyrine. Ces mutations pourraient avoir, à l'état hétérozygote, avoir conféré un avantage sélectif face aux épidémies historiques (notamment la Peste due à Yersinia pestis), ce qui expliquerait sa plus forte prévalence dans le bassin méditerranéen.
Clinique Présentation générale Après une période de latence, qui dans la majorité des cas est brève et ne dépasse pas l’enfance, la maladie est caractérisée par la survenue d’accès aigus séparés par des périodes asymptomatiques de durée irrégulière, variant de quelques jours à plusieurs années.
La symptomatologie de la maladie périodique présente deux aspects : les manifestations paroxystiques, bruyantes mais d’évolution le plus souvent favorable spontanément, et l’amylose, complication chronique, dont la survenue éventuelle conditionne le pronostic.
Les symptômes de la maladie périodique surviennent une fois sur deux dans les 10 premières années de la vie et dans 90% des cas avant l’âge de 20 ans. Un début après l'âge de 30 ans est exceptionnel.
Dans la grande majorité des cas, l’affection commence par une crise aiguë abdominale, posant le problème d’une urgence de type chirurgical. Les accès apparaissent brusquement, atteignant leur acmé en quelques heures, et régressent habituellement en quelques jours.
Ils se répètent de manière totalement imprévisible, parfois déclenchés par certains facteurs : activité physique inhabituelle, exposition au froid, traumatisme, intervention chirurgicale, infection, alimentation riche en graisses, émotion ou période menstruelle...
Accès fébrile Il se traduit par une élévation brusque de la température qui atteint 38 à (parfois ) en quelques heures. Ces crises fébriles durent en moyenne une demi-journée à trois jours. Cet accès peut être isolé, « pseudopalustre » ou accompagner une manifestation viscérale.
La fièvre s’atténue habituellement en 12 à 24 heures, mais peut persister jusqu’à 5 jours, voire plus longtemps, en particulier lorsqu’il existe une atteinte articulaire.
Ces crises s'accompagnent le plus souvent d'une inflammation des séreuses à l'origine des symptômes : péritonite et douleurs abominales (90 à 95% des cas), synovites et douleurs articulaires (20 à 70 % des cas), pleurésies et douleurs thoraciques (40%), plus rarement testiculaire (orchite) ou cardiaque (péricardite).
Des éruptions cutanées peuvent également apparaître tandis que la présence d'une fièvre lors des crises est un bon indicateur de l'existence de cette maladie. Toutefois, la fièvre peut être absente dans 5 % des cas.
Accès péritonéal Il est la manifestation la plus caractéristique et, avec la fièvre, le symptôme le plus fréquent de la maladie périodique (90 à 95% des cas).
Il simule une urgence chirurgicale, avec parfois défense, voire véritable contracture pariétale, ou aspect radiographique évoquant une occlusion intestinale.
Lorsqu’un tel tableau est inaugural (lors de la première crise), le diagnostic est très difficile, l’intervention chirurgicale est presque inévitable. En l’absence d’intervention, la douleur commence à régresser après 6 à 12 heures et sa disparition, complète en 24 à 48 heures, s’accompagne souvent d’une diarrhée transitoire.
Le diagnostic différentiel avec une urgence chirurgicale est souvent très délicat, reposant sur une analyse sémiologique rigoureuse et sur une surveillance soigneuse. La prolongation de la crise pendant plus de 24 heures doit faire reconsidérer le diagnostic et renforcer la surveillance pour ne pas laisser passer l’heure d’une intervention chirurgicale.
Autres
Crises articulaires Elles surviennent surtout chez l'enfant (dans 20 à 70% des cas), en particulier les grosses articulations, notamment le genou, la cheville, la hanche et l’épaule.
Il s’agit habituellement d’une monoarthrite, plus rarement d’une oligoarthrite ou d’une polyarthrite. Les accès articulaires peuvent se présenter sous deux formes.
Les accès aigus, les plus fréquents, réalisent un tableau d’arthrite, avec parfois épanchement fugace constitué d’un liquide d’aspect clair, trouble ou puriforme, contenant de 200 à 1 000 000 d’éléments par millimètre cube, polynucléaires neutrophiles non altérés essentiellement. La crise atteint son acmé en 2 à 3 jours, puis régresse en 1 semaine environ, le plus souvent sans aucune séquelle.
Les formes prolongées sont moins fréquentes et intéressent surtout le genou et la hanche. Le tableau est celui d’une monoarthrite chronique qui s’accompagne souvent d’une attitude en flexum et d’une déminéralisation osseuse, souvent importante. Les symptômes ne commencent à régresser qu’après un délai de plusieurs mois à 1 an et finissent par disparaître, le plus souvent sans séquelle.