L’immunologie des tumeurs (appelée aussi immunologie anti-tumorale ou immuno-oncologie) et son but, l'immunothérapie des cancers, sont une branche de la biologie et de la médecine qui consiste à étudier les relations entre une tumeur et le système immunitaire de l'hôte, afin de concevoir des traitements anticancéreux capables d'exploiter la puissance potentielle d'une réaction immunitaire dirigée contre la tumeur. Ce domaine est au carrefour de divers domaines de la biologie nécessitant une compréhension particulière ainsi qu'une approche intégrée des connaissances : l'étude du micro-environnement tumoral, des différentes sous-populations de leucocytes présents dans une zone tumorale à un stade déterminé, des facteurs de transcription activés chez ces diverses cellules, des sous-types tumoraux pouvant influencer la réponse immune… sont autant de paramètres essentiels à décrire. La mise en évidence de nombreux acteurs moléculaires fondamentaux de régulation de la réponse immune durant ces années a révolutionné l'immunothérapie dans la lutte contre le cancer, avec le développement de nouvelles thérapies prometteuses, mais avec des applications dans d'autres domaines de l'immunologieJin, Ahmed, Okazaki. 2011. Role of PD-1 in regulating T-cell immunity. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 350: 17-37.
L'immunothérapie contre le cancer est de plus en plus basée sur le développement de thérapies ciblées en fonction des types tumoraux ; les cellules cancéreuses expriment très souvent des macromolécules membranaires (protéines, dans la majorité des cas) détectables par divers agents du système immunitaire, nommées antigènes tumoraux (tels NY-ESO-1, MAGE-A, etc.). Les antigènes tumoraux permettent une discrimination efficace des cellules tumorales par le système immunitaire et laissent ainsi l'espoir d'une thérapie ciblée et n'occasionnant que très peu de dégâts dans les tissus sains alentour, consistant en une "forme active" de l'immunothérapie. L'immunothérapie dite "passive" a davantage pour objectif de stimuler une réponse immune antitumorale préexistante par l'utilisation d'anticorps monoclonaux ou de cytokines.
Historique La première preuve que l'immunothérapie peut être appliquée pour obtenir une régression tumorale a émergé des travaux de William Coley, qui, dans les années 1890, a obtenu une régression tumorale chez certains patients atteints de sarcome/lymphome après l'injection intra-tumorale de cultures de streptocoques (fourni par Robert Koch). Au cours des 43 années suivantes, Coley a injecté à près de 900 patients (principalement des sarcomes) sa préparation bactérienne (obtenant un taux de guérison de plus de 10 %), connue plus tard sous le nom de toxine de Coley. Cependant, la toxine de Coley a fait l’objet d’un examen minutieux en raison d’une toxicité élevée et de certaines difficultés à reproduire les taux de rémission. Finalement, la première preuve expérimentale que les tumeurs non liées au virus peuvent effectivement être reconnues par le système immunitaire de l'hôte est apparue dans les années 1940, et dans les années 1960, couplées à la découverte des cellules T, il a été proposé que le système immunitaire humain puisse également réagir contre tumeurs. La capacité des thérapies anticancéreuses à améliorer le potentiel immunogène des cellules malignes a été quelque peu appréciée dans les années 1970 . Il a été reconnu que si des traitements spécifiques sont appliqués (par exemple, radiothérapie, bacille de Calmette-Guérin ou certaines chimiothérapies), l’immunogénicité des cellules malignes augmente suffisamment pour induire une immunité antitumorale durableLiao SK, Carr DH. Comparative immunogenicity of irradiated, neuraminidase treated, and fused cells of a strain-restricted sarcoma. Z Krebsforsch klin Onkol Cancer Res Clin Oncol (1974) 82(2):133–42.Milas L, Withers HR. Nonspecific immunotherapy of malignant tumors. Radiology (1976) 118(1):211–8Bogden AE, Esber HJ. Influence of surgery, irradiation, chemotherapy, and immunotherapy on growth of a metastasizing rat mammary adenocarcinoma. Natl Cancer Inst Monogr (1978) (49):97–100..
Hétérogénéité des tumeurs Pendant longtemps, les tumeurs ont été considérées comme des entités très homogènes résultant de l’expansion clonale d’une seule cellule présentant des défauts génétiques ou épigénétiques spécifiques. Il est désormais clair que les cancers hématopoïétiques et solides sont très hétérogènes, non seulement parce que des cellules malignes présentant des caractéristiques phénotypiques et comportementales distinctes coexistent généralement, mais également parce que de multiples cellules non transformées sont récupérées par les cancers en croissance pour répondre à leurs besoins. Cela est particulièrement vrai pour les tumeurs solides, qui contiennent un compartiment cellulaire non malin abondant comprenant des composants stromaux, endothéliaux et immunitaires. Le compartiment immunitaire de la masse tumorale est en soi très hétérogène, variant non seulement en fonction du type de tumeur, du stade et du schéma thérapeutique, mais également sur une base interindividuelle. Les preuves accumulées au cours de la dernière décennie indiquent en effet que les tumeurs humaines se forment, progressent et répondent au traitement dans le contexte d'une interaction intime et bidirectionnelle avec le système immunitaire. Ainsi, les néoplasmes ne peuvent se développer que lorsqu’ils sont capables d’échapper à l’immunosurveillance, et ce en évoluant sous la pression sélective imposée par le système immunitaire. De plus, la composition, la densité et la localisation intratumorale de l’infiltrat immunitaire ont été attribuées à une valeur pronostique ou prédictive solide dans plusieurs cohortes de patients atteints de cancer. Enfin, l’efficacité de la plupart, sinon de la totalité, des schémas thérapeutiques couramment utilisés chez les patients atteints de cancer a été étiologiquement liée à la réorientation d’une réponse immunitaire adaptative ciblant les cellules malignes.
Action immunologique des traitements du cancer La plupart des traitements anti-cancéreux par rayonnement ionisant ou chimiothérapie sont considérés comme aplasiants et immunosuppresseurs. Cependant, certains médicaments comme le cyclophosphamideGhiringhelli et al., European Jouranl of Immunology, vol. 34, pages 336-344, 2004. et la gemcitabineSuzuki et al., Clinical Cancer Research, vol. 11, pages 6713-6721, 2005. sont capables d'éliminer préférentiellement des cellules immunitaires inhibitrices, respectivement les lymphocytes T régulateurs et les cellules myéloïdes suppressives. Par ailleurs, d'autres traitements chimiothérapeutiques, tels les anthracyclinesApetoh et al., Trends in Molecular Medicine, vol. 14, pages 141-151, 2008. ou le bortezomibSpisek et al., Blood, vol. 109, pages 4839-4845, 2007. sont quant à eux capables d'induire une mort tumorale immunogène, c'est-à-dire que les cellules tumorales tuées par ces médicaments sont pris en charge par les cellules présentatrices d'antigène et induisent une réponse immunitaire.
Il convient de résoudre ces problématiques liées aux effets des traitements sur le système immunitaire, qui est actuellement considéré comme un facteur clé dans la lutte contre le cancerhttp://www.ipubli.inserm.fr/handle/10608/5849 - Salem Chouaib, Faten El Hage, Houssem Benlalam et Fathia Mami-Chouaib (Institut Gustave Roussy, Villejuif) : "Immunothérapie du cancer : espoirs et réalités" (2006). Par ailleurs, l'étude des traitements anti-cancéreux et de leurs effets sur le système immunitaire soulève diverses interrogations essentielles quant à leur perfectionnementhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27030078 - "Immunological off-target effects of imatinib", Laurence Zitvogel, Sylvie Rusakiewicz, Bertrand Routy, Maha Ayyoub & Guido Kroemer, Nature, 2016.. De nombreuses études considèrent que l'avenir du traitement du cancer réside dans une synergie totale et maîtrisée entre deux types de traitements tels que la chimiothérapie (pour affaiblir les cellules tumorales) puis l'immunothérapie (qui détruira les cellules tumorales précédemment affaiblies).
Immunologie des tumeurs En 2013, deux chercheurs ont décrit une série d’événements progressifs auto-entretenus, appelés cycle cancer-immunité, par lesquels les réponses immunitaires anticancéreuses conduisent à une élimination efficace des cellules cancéreuses . L’existence de mécanismes de rétroaction négative développés par les tumeurs entrave ce cycle d’immunité contre le cancer et peut constituer un obstacle au développement de réponses cliniques efficaces.
Les sept étapes du cycle sont (1) libération d' antigènes par la cellule cancéreuse (2) Capture des antigènes par une cellule dendritque (3) Dans un ganglion lymphatique, présentation de l'antigène à un lymphocyte T CD8+ qui s'active et devient un lymphocyte T cytotoxique (4) Création d'une réserve de lymphocyte T cytotoxique dans la zone germinative (5) Migration des lymphocytes T cytotoxiques dans la tumeur (6) Reconnaissance de la cellule cancéreuse par le lymphocyte T (7) Destruction de la cellule cancéreuse par le lymphocyte T entrainant la libération d'antigène et le cycle recommence.
Déclenchement de la réponse immunitaire
Production des antigènes tumoraux Les antigènes spécifiques à la tumeur Les antigènes tumoraux qui s'expriment anormalement avec le développement et la progression des tumeurs sont le résultat d'anomalies au niveau des gènes, mais également en raison d'anomalies dans le processus de synthèse des antigènes . Ces anomalies prennent du temps pour que les mutations s’accumulent dans les cellules somatiques normales jusqu’à ce qu’elles affectent les gènes cruciaux pour la prolifération et la mort cellulaire, conduisant finalement à la tumorigenèse. Pendant ce temps, les cellules somatiques normales peuvent également produire des antigènes tumoraux en raison de mutations dans les gènes liés à la tumeur, et même induire une immunité anti-tumorale (semblable à l'auto-immunité) dans des situations non tumorales car l'équilibre entre les gènes pro oncogénique et suppresseur de tumeur est respecté . Lorsque cet équilibre est rompu, la cellule produit des antigènes spécifiques à la tumeur (tumor-specific antigen ou TSA) ou néoantigène qui sont très immunogènes et spécifiques à la tumeur d'un individu .
Les mutations génétiques à l’origine de la cancérogenèse peuvent être divisées en mutation clés et un grand nombre de mutations transitoires. Théoriquement, plus le nombre de mutations est élevé, c'est-à-dire plus la charge de mutation tumorale est élevée, plus de gènes spécifiques à la tumeur seront produites, bien que toutes les mutations n'amélioreront pas la réponse immunitaire antitumorale . De plus, la qualité de la mutation a également affecté la production de gènes spécifiques à la tumeur. Seules les mutations clés ont un effet sur la tumeur . Les mutations du génome contribuent à la croissance tumorale chez 5 à 10 % des patients .
Les antigènes spécifiques à la tumeur jouent un rôle clé dans le déclenchement de l’immunité antitumorale et dans l’activation des lymphocytes T .
Les antigènes associées à la tumeur