vignette|Technique de coloration au PAS : alpha-antitrypsine qui s’accumule dans les lysozomes des hépatocytes. Le déficit en alpha-1-antitrypsine (AAT) est une des maladies génétiques les plus fréquentes. La plupart des personnes sont porteuses de deux copies du gène sauvage M (SERPINA1) qui code l'AAT. Ces personnes ont un taux normal de la protéine. 95 % pour des cas graves sont porteurs d'une mutation qui conduit à la substitution de l'acide glutamique en position 342 par de la lysine (allèle Z). Les formes atténuées sont la conséquence d'une autre mutation : l'acide glutamique en 264 est remplacé par de la valine (allèle S). Dans la péninsule Ibérique, sur 4 porte mutation. Beaucoup d'autres mutations, infiniment plus rares, ont été décritesAlpha1-Antitrypsin Deficiency N Engl J Med 2020; 382:1443-1455 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1910234?query=TOC. La maladie entraine l'accumulation de dans les hépatocytes et ne peut pas être excrétée. Ceci entraîne un risque accru de développer un emphysème panlobulaire, et, dans certains cas, une maladie hépatique.
Épidémiologie vignette|Proportions d'hétérozygotes pour l'allèle S (= génotype PiMS de l'AAT) par pays européen. La maladie semble largement sous-diagnostiquéeStrnad P, McElvaney NG, Lomas DA, Alpha1-antitrypsin deficiency, N Engl J Med, 2020;382:1443-1455.
Les descendants d'Européens du nord ont le plus gros risque d'être porteurs de la maladie. Quatre pour cent portent l'allèle PiZZ (homozygote). L'incidence de la maladie est d'environ 1 sur O'Brien ML, Buist NR, Murphey WH, « » J Pediatr. 1978;92:1006-1010..
Le tabagismeMayer AS, Stoller JK, Vedal S « » Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1:485-492., le fait d'être un garçon ou d'être asthmatique Demeo DL, Sandhaus RA, Barker AF « » Thorax 2007;62:806-813., semblent majorer le risque d'atteinte pulmonaire.
Physiopathologie Voir l'article alpha-1-antitrypsine pour une discussion des divers génotypes et phénotypes associés au déficit en AAT.
L'alpha-1-antitrypsine est une glycoprotéine de la famille des serpines, stockée et sécrétée par le foie en cas d'inflammation. Elle est inhibitrice des sérines protéases (comme la trypsine, la chymotrypsine, la thrombine, la plasmine, les lipases, l'élastase). De ce fait, elle protège les tissus contre des enzymes produites par des cellules inflammatoires, particulièrement l'élastase. On la trouve dans le sang humain à des taux de 0,9 à 1,75 gramme/litre avec une demi-vie de 3 à .
L'ATT mutante est mal repliée. Elle s'accumule dans les hépatocytes et forme des inclusions visibles au microscope après coloration PAS (Periodic Acid Schiff). Cette ATT anormale entraîne un stress protéo-toxique qui explique la maladie hépatique. Ce déficit en ATT conduit à un excès d'élastase neutrophile ce qui entraîne une production de mucine et la sécrétion d'autres cytokines de l'inflammation. L'ATT n'est pas seulement une antiprotéase mais aussi un puissant agent anti-inflammatoire. Elle régule la chimiotaxie des polynucléaires neutrophiles, leur dégranulation, l'auto-immunité, et l'apoptose sous l'action de l'interleukine-8, du leucotriènes B4 (LTB4) et de l'alpha-TNF.
L'ATT est inactivée par un processus d'oxydation, une scission protéolytique et une polymérisation. En définitive ce déficit en ATT entraîne une augmentation de l'élastase neutrophile et son activité protéolytique n'est plus contrebalancée. Il s'ensuit des dommages structuraux, une augmentation de la sensibilité aux infections puis la lésion des tissus et enfin l'emphysème. LBT1 appelée aussi , le récepteur de l'interleukine-8 ( CXCR1 C-X-C ), le récepteur de l'EGF, le , la métalloprotéinase matricielle, les dérivés réactifs de l'oxygène, l', Récepteur de type Toll vont être impactés.
Il arrive que les polymorphonucléaires neutrophiles circulant dans le sang libèrent de manière inopportune un peu d'élastase. Il est important d'inhiber son activité. C'est la fonction normale des alpha-1-antitrypsines.
Maladies associées Le déficit en α-antitrypsine a été associé à de nombreuses maladies : Asthme Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) Stéatose hépatiqueHamesch K, Mandorfer M, Pereira VM et al. Liver fibrosis and metabolic alterations in adults with alpha-1-antitrypsin deficiency caused by the Pi*ZZ mutation, Gastroenterology, 2019;157:705.e18-719.e18 et cirrhose Granulomatose de Wegener
Calculs biliaires Bronchectasie Prolapsus génital Cancer Carcinome hépatocellulaire (foie) Carcinome de la vessie Carcinome de la vésicule biliaire Lymphome Cancer du poumon
Il existe également plus de diabète, d'hypertension artérielle et d'Greulich T, Nell C, Hohmann D et al. The prevalence of diagnosed α1-antitrypsin deficiency and its comorbidities: results from a large population-based database, Eur Respir J, 2017;49:1600154-1600154.
Les formes hétérozygotes de la maladie présentent plus de BPCOMolloy K, Hersh CP, Morris VB et al. Clarification of the risk of chronic obstructive pulmonary disease in α1-antitrypsin deficiency PiMZ heterozygotes, Am J Respir Crit Care Med, 2014;189:419-427, de calculs biliairesFerkingstad E, Oddsson A, Gretarsdottir S et al. Genome-wide association meta-analysis yields 20 loci associated with gallstone disease, Nat Commun, 2018;9:5101-5101.
Signes et symptômes La plupart des patients sont asymptomatiques. La maladie peut entraîner des symptômes : Un emphysème pulmonaire responsable de troubles respiratoires : essentiellement une dyspnée (essoufflement), parfois toux ou respiration sifflante. Il peut être accompagné d'une dilatation des bronches dans un quart des cas Parr DG, Guest PG, Reynolds JH, Dowson LJ, Stockley RA, « » Am J Respir Crit Med. 2007;176:1215-1221.. En effet, les poumons sont remplis d'élastine. Si on a trop d'élastase dans le sang parce qu'elle ne peut pas être dégradée par l'alpha-1-antitrypsine, on risque de dégrader les fibres élastiques de cette armature. Des anomalies du foie car les hépatocytes sont abîmés par l'accumulation de alpha-1-antitrypsine. Les hépatocytes se nécrosent, on observe une réaction inflammatoire et une fibrose, pouvant aller jusqu'à la cirrhose, dont les complications principales sont : une hypertension portale (entraînant parfois des varices œsophagiennes), une hyperammoniémie (l'effet détoxifiant du foie étant amoindri), un ictère, un manque de sécrétion de protéines hépatiques. Ceci pouvant nécessiter une transplantation hépatique. Ces manifestations peu spécifiques font que le diagnostic est souvent retardé Stoller JK, Sandhaus RA, Turino G, Dickson R, Rodgers K, Strange C, « » . 2005;128:1989-1994..
Plus rarement, la maladie peut se manifester par des atteintes de la peau de type vascularite nécrosante Mazodier P, Elzouki AN, Segelmark M, Eriksson S, « » QJM. 1996;89:599-611. .
Diagnostic Il peut être fait par le dosage de l'alpha 1-antitrypsine dans le sang : il est effondré dans la forme homozygote mais peut être sensiblement normal chez les hétérozygotes. Cette analyse peut être éventuellement complétée par le phénotypage de la protéine, qui peut orienter vers certaines variantes génétiques.
L'analyse génétique par des kits commerciaux permet de distinguer les deux principaux variants (PI*S et PI*Z) Silverman EK, Sandhaus RA, « » N Eng J Med. 2009;360:2749-2757. .
Il peut également être fait par une biopsie afin d'évaluer la gravité des lésions hépatiques. La biopsie du foie comporte un risque extrêmement faible mais potentiellement sérieux d'effets secondaires, tels que des saignements. Elle est donc réservée aux patients ayant des problèmes hépatiques continus.
Traitement La prise en charge du déficit a fait l'objet de recommandations publiées en 2003 par l et l , « » Am J Respir Crit Med. 2003;168:818-900..
Le déficit en alpha 1-antitrypsine ne peut être guéri, mais il est possible de ralentir l'évolution de la maladie, grâce à une bonne hygiène de vie et à un traitement substitutif.
Les traitements sont plus ou moins efficaces en fonction du degré d'importance de la maladie. À faible évolution, seule une bonne hygiène de vie est nécessaire. Le traitement de l'emphysème n'a rien de spécifique : bronchodilatateurs et corticoïdes.
Hygiène de vie Ne pas fumer activement ou passivement est un moyen plutôt efficace de ralentir l'évolution de la maladie.
La vaccination contre les différentes maladies atteignant le foie ou les poumons, telles que l'hépatite A et B, la grippe, la pneumonie, est conseillée.
Traitement substitutif En 1970 on découvre que la protéase élastase peut donner des emphysèmes chez l'animal de laboratoire. On a la première description de l'élastase sur le neutrophile humain, avec des modifications identiques à celles observées chez l'animal. L'élastase des neutrophiles humains est inhibée par alpha-1-antitrypsine. On a aussi découvert que le foie était une cible au même titre que les poumonsObstructive Lung Disease and Trypsin Inhibitors in alpha-1-antitrypsin Deficiency P O Ganrot, C B Laurell, S Eriksson.Scand J Clin Lab Invest Scand J Clin Lab Invest. 1967;19(3):205-8. . En 1990 on a compris que la déficience en alpha-1-antitrypsine plasmatique était en fait un défaut de la structure tertiaire de la protéine avec polymérisation dans le foie. Cette polymérisation entraîne une accumulation de la protéine et semblait, sinon être la cause, du moins contribuer à la maladie hépatique.
Une équipe du NIH observe qu'une augmentation de l'alpha-1-antitrypsine plasmatique améliorerait l'état des malades souffrant de la maladie pulmonaire. Ils ont mis au point un processus de purification à partir de plasma humain de cette protéine. La technique de purification a été fournie aux industriels du fractionnement plasmatique. La FDA a approuvé la commercialisation d'une préparation extractive sur les bases d'une efficacité biochimique et d'une tolérance acceptable. En parallèle le NIH s'est associé à la constitution d'un registre des malades souffrant d'un déficit en alpha-1-antitrypsine. 1129 malades ont été inclus dans ce suivi qui a duré cinq ans pendant lequel on a évalué la fonction pulmonaire et la fonction hépatique. Ce premier registre a donné lieu à de nombreuses publications.
Un premier médicament a reçu une AMM de la FDA en 1987. Jusqu'en 2003 ce médicament a été le seul disponible pour augmenter la concentration plasmatique en alpha-1-antitrypsine. L'administration se faisait chaque semaine et était bien tolérée au cours du temps. Deux nouvelles spécialités ont été autorisées en 2003 au fondement d'une efficacité biochimique identique et d'une bonne tolérance. En 2010 une quatrième spécialité a été autorisée sur les mêmes bases. +Médicament dérivé du sang alpha-1-antitrypsine en FranceDCINom de spécialitéLaboratoires PharmaceutiquesDate de commercialisationalpha-1-antitrypsineALFALASTIN.LFB BIOMEDICAMENTSalpha-1-antitrypsineRESPREEZA.BEHRING GMBHalpha-1-antitrypsinePROLASTIN-C.GRIFOLS DEUTSCHLAND GMBH Après quelques essais cliniques préliminaires, une grande étude contre placebo et bien contrôlée a échoué à trouver un bénéfice thérapeutiqueIntravenous augmentation treatment and lung density in severe α1 antitrypsin deficiency (RAPID): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Chapman KR1, Burdon JG2, Piitulainen E3, Sandhaus RA4, Seersholm N5, Stocks JM6, Stoel BC7, Huang L8, Yao Z8, Edelman JM8, McElvaney NG9; RAPID Trial Study Group.Lancet. 2015 Jul 25;386(9991):360-8.
L'étude EXACTLE utilise comme critère d'évaluation la tomographie par scanner X et l'exacerbation des symptômes. Elle conclut à l'amélioration clinique des patients traitésExploring the role of CT densitometry: a randomised study of augmentation therapy in alpha1-antitrypsin deficiency.Dirksen A1, Piitulainen E, Parr DG, Deng C, Wencker M, Shaker SB, Stockley RA.Eur Respir J. 2009 Jun;33(6):1345-53..