Le cholestérol est un lipide de la famille des stérols. Sa molécule, plate et rigide, est un constituant essentiel de la membrane des cellules de presque tous les animaux, contrôlant ses propriétés physiques (rigidité, courbure, perméabilité). Le cholestérol joue un rôle central dans de nombreux processus biochimiques...
Le mot cholestérol désigne une molécule unique. Les termes « bon cholestérol » (lipoprotéine de haute densité, HDL) et « mauvais cholestérol » (lipoprotéine de basse densité, LDL) désignent en réalité deux types de transporteurs du cholestérol dans le sang. (voir notamment la teneur en cholestérol dans l'alimentation et l'athérosclérose).
On considère qu'en l'absence de facteurs de risque cardiovasculaire, les taux normaux de cholestérol sont les suivants. : taux de « cholestérol total » inférieur à ; taux de LDL-cholestérol inférieur à ; taux de HDL-cholestérol supérieur à ; taux de triglycérides inférieur à .
Histoire et étymologie Le cholestérol est découvert en 1758 par le chimiste français François Poulletier de La Salle, sous forme solide dans les calculs biliairesKarl Feltgen, Le Cholestérol : 1758-1913. Essai historique sur l'intérêt qu'il a suscité en médecine depuis sa découverte au milieu du jusqu'à l'aube du , thèse Médecine, Rouen, 1993 ..
Il est d'abord nommé cholestérine en 1814 par le chimiste français Michel-Eugène Chevreul, du grec ancien (« bile ») et (« solide »). En 1929, il est renommé cholestérol en raison de sa structure chimique.
Alors que les scientifiques pensaient que les maladies cardiovasculaires étaient principalement la conséquence de l'âge, l'étude de Framingham, qui débute en 1948, montre l'importance d'autres facteurs de risque. : le tabac, le diabète, l'hypertension artérielle, un régime alimentaire riche en cholestérol (cette étude suggère en 1961 le rôle du LDL). En 1976 est élaboré à partir de cette étude un « score de risques » (amélioré en 1998) permettant de détecter les personnes les plus susceptibles de déclencher une maladie cardio-vasculaire en fonction de ces différents éléments..
Le nutritionniste américain Ancel Keys réalise après la Seconde Guerre mondiale l' (ne prenant pas en compte la France ni la Finlande qui ne valident pas la courbe présentée pour ces sept pays)., une étude épidémiologique sur plusieurs décennies qui met en évidence une corrélation entre le taux de cholestérol sanguin et les accidents cardiovasculaires. Ces résultats lui font émettre l'« hypothèse lipidique » selon laquelle le cholestérol est le facteur de risque majeur responsable de la forte mortalité cardiovasculaire, mais cette étude souffre de biais de comparaison ou de facteurs de confusion..
À la suite de cette étude longitudinale, des essais cliniques sont menés sur des populations d'anciens combattants américains mis au régime hypocholestérolémiant, mais ces tentatives n'ont pas d'impact significatif sur leur mortalité ; l'« hypothèse lipidique » n'est donc pas validée..
En 1954, le chercheur français Jean Cottet découvre que des ouvriers agricoles intoxiqués par le pesticide qu'ils répandent dans les champs ont un taux de cholestérol qui s'est effondré. Un de ses amis chimiste de l' (Michael Oliver) synthétise un médicament dérivé de ce pesticide, le clofibrate. Le test de cette molécule sur des rats puis des patients confirme son effet hypolipémiant.. L'Organisation mondiale de la santé réalise un essai clinique sur pour évaluer l'effet du clofibrate sur la prévention de l'infarctus, mais cette étude est négative, l'essai devant même être arrêté prématurément, le groupe sous clofibrate ayant une prévalence plus élevée que le groupe sous effet placebo..
Malgré cette étude réfutant le lien entre baisse du cholestérol et mortalité, la production d'une famille de molécules médicamenteuses hypolipémiantes dérivées de ce médicament, les fibrates, est lancée.
Au milieu des années 1960, l'industrie sucrière nord-américaine, à travers son syndicat professionnel, la , finance des chercheurs de Harvard pour discréditer la validité des études scientifiques faisant la relation entre un régime riche en sucre et les maladies cardiovasculaires (une glycémie élevée due à l'ingestion de sucres rapides provoque un stress oxydatif et inflammatoire sur les parois artérielles)..
En 1969, le chercheur observe des taux élevés d'homocystéine dans le sang des sujets atteints d'affections cardiovasculaires. Récusant l'« hypothèse lipidique », il pense que cet acide aminé joue un rôle dans l'athérosclérose, ce qui lui coûte son poste à la Harvard Medical School et au Massachusetts General Hospital..
En 1973, le biochimiste Akira Endō découvre la première statine. Dans les années 1990, deux études sur la simvastatine Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, Randomised trial of cholesterol lowering in with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), The Lancet, 1994, 344:1383-1389. et la pravastatine. montrent leur effet de prévention sur des hommes ayant un taux de cholestérol élevé. Certains.. soulignent que les recommandations Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III), JAMA, 2001;285:2486-97. tendant à viser un taux optimal de cholestérol (plus particulièrement sa fraction LDL) ne sont en fait étayées par aucune étude, ces dernières ayant toujours été faites à des doses fixes de statines quel que soit le taux initial de cholestérol, la baisse de ce dernier n'étant pas un objectif« Cholestérol : le grand bluff », documentaire réalisé par Anne Georget, France, 2016, Arte.. Il semblerait que les statines ont un effet de prévention vasculaire, mais sans lien avec le taux de cholestérolDominique Dupagne, émission La Tête au carré sur France Inter, 22 février 2013. (effet pléiotrope).
Structure La molécule de cholestérol comprend quatre cycles carbonés notés A, B, C et D (noyau cyclopentano-perhydro-phénanthrénique), huit carbones asymétriques (les carbones 3, 8, 9, 10, 13, 14, 17 et 20), ce qui fait 2 soit dont un seul existe : le 3β-ol lévogyre. Le cholestérol possède un groupe hydroxyle -OH sur le (C3). Ce groupe constitue la tête polaire et donc la partie hydrophile du cholestérol. La fonction -OH du cholestérol peut être estérifiée par un acide gras qui rend la molécule totalement insoluble dans l'eau.
Localisation Le cholestérol est présent sous forme de stérides (cholestérol estérifié) dans la plupart des tissus des vertébrés, et en particulier le foie, le cerveau et la moelle spinale.
Rôle
C'est un composant majeur des membranes cellulaires animales, contribuant à leur stabilité, leur rigidité et au maintien de leurs structures.. en s'intercalant entre les phospholipides. (formant la bicouche de la membrane).
Chez l’humain, il a un rôle de « tampon thermique » : à , il limite le mouvement des phospholipides, donc la fluidité de la bicouche lipidique diminue. Il diminue également la perméabilité de la bicouche lipidique aux petites molécules hydrosolubles.
À basse température, il fluidifie la membrane, car il empêche sa gélification en évitant la cristallisation des acides gras, et diminue la perméabilité membranaire aux molécules hydrosolubles. Il peut contribuer également à la rigidification membranaire. en ordonnant les molécules de phospholipides..
Dans la membrane, où le cholestérol n'est pas réparti uniformément, ce dernier permet la formation de radeaux lipidiques, zones essentielles à l'ancrage de protéines fonctionnelles.
Dans les neurones, il contribue à la libération des neurotransmetteurs lors de leur exocytose et donc la propagation de l'influx nerveux.
Le métabolisme du cholestérol est également précurseur de nombreuses molécules : les hormones stéroïdiennes : cortisol, cortisone et aldostérone ; les hormones stéroïdiennes sexuelles : progestérone, œstrogènes et testostérone ; le cholécalciférol (vitamine D). ; l'hème A ; les protéines prénylées ou farnésylées ; l'ubiquinone ou coenzyme Q ; le dolichol ; le facteur nucléaire NF kappa B ; la protéine tau ; les sels biliaires ; les oxystérols tels que le 27-hydroxy-cholestérol..
Métabolisme Synthèse
La synthèse du cholestérol se fait dans le cytoplasme des cellules du foie et de l'intestin principalement. La synthèse débute par la condensation de trois molécules d'acétyl-CoA (= de carbone) en hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA (ou HMG-CoA).Donald Voet et Judith G. Voet, Biochimie, , De Boeck, 2005, .. L'hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA est ensuite réduit en mévalonate par une enzyme, l'hydroxyméthylglutaryl-CoA-réductase (ou HMG-CoA réductase).. Cette étape est régulée par les statines. Le mévalonate est ensuite décarboxylé en isoprénoïdes à cinq carbones (l'isopentényl pyrophosphate et le diméthylallyl pyrophosphate). La condensation de six molécules d'isoprénoïdes aboutit au squalène ( = ). Enfin, le squalène subit l'action de la squalène cyclase qui crée les cycles du cholestérol à partir des insaturations présentes dans le squalène.
Régulation Une part du cholestérol n'est pas absorbée lors de la digestion. Une bactérie intestinale présente chez l'humain transforme le cholestérol en coprostanol, une molécule très stable et non absorbable et donc éliminée dans les selles. Cette molécule est si stable qu'on la retrouve des siècles plus tard, bien après que les matières fécales ont été totalement biodégradées dans le sol, ce qui, dans une étude récente, en a fait un biomarqueur utilisé par l'« archéologie biomoléculaire ». pour évaluer la taille et l'évolution d'une population ayant autrefois vécu sur le site précolombien de Cahokia (Illinois, Amérique du Nord), où l'on a ainsi pu montrer qu'il y a eu là un pic de peuplement au ... Le coprostanol a aussi été proposé comme indicateur de pollution fécale dans le sol, les sédiments ou l'eau de mer, estuarienne.. ou de cours d'eau.., ou pour mesurer la contamination de mollusques (moules de la lagune de Venise par exemple.).
Plus on mange de cholestérol et moins le corps en absorbe, en pourcentage. C'est un premier niveau de régulation.
Par exemple, si on mange de cholestérol, notre organisme l'absorbe à 40 % (). Si on en mange , notre organisme l'absorbe à 20 % ().
Concernant le cholestérol absorbé ou produit par l'organisme, il existe trois niveaux de régulation du cholestérol, diminuant le taux de cholestérol de la cellule quand il est en excès : le cholestérol libre dans la cellule inhibe la production de ses propres récepteurs membranaires LDLR. Pour ce faire, il inhibe la transcription du gène qui code les LDLR. Ainsi, le flux entrant de cholestérol dans la cellule est diminué ; le cholestérol libre inhibe la HMG-CoA-réductase, ce qui empêche la poursuite de la réaction de synthèse du cholestérol ; enfin, le cholestérol libre stimule l'acyltransférase (ACAT), enzyme catalysant son estérification en stéride. Ceci favorise le stockage du cholestérol libre.
La synthèse de mévalonate, deuxième étape de la synthèse du cholestérol, est très régulée par le métabolisme. L'activité de l'HMG-CoA-réductase, enzyme catalysant cette synthèse, est diminuée lorsque l'apport alimentaire en cholestérol est élevé ou par des médicaments de la famille des statines. Dans le cas d'une alimentation saine, la proportion de cholestérol d'origine endogène est estimée entre 50 %Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Peter A. Mayes et Victor W. Rodwell, Biochimie de Harper, , De Boeck édition, 2002, . et 80 %Biochimie et biologie moléculaire, Omniscience édition, 2006, . selon les auteurs (environ ), le reste du cholestérol étant d'origine alimentaire (entre 50 % et 20 % donc). L'augmentation des apports en cholestérol d'origine alimentaire inhibe la synthèse du cholestérol d'origine endogène.
À partir des éléments précédents, on peut dire que le cholestérol alimentaire influe très peu sur la cholestérolémie..