En biologie cellulaire et moléculaire, la régulation de l'expression des gènes désigne l'ensemble de mécanismes mis en œuvre pour passer de l'information génétique incluse dans une séquence d'ADN à un produit de gène fonctionnel (ARN ou protéine). Elle a pour effet de moduler, d'augmenter ou de diminuer la quantité des produits de l'expression des gènes (ARN, protéines). Toutes les étapes allant de la séquence d'ADN au produit final peuvent être régulées, que ce soit la transcription, la maturation des ARNm, la traduction des ARNm ou la stabilité des ARNm et protéines. La régulation de l'expression génique est indispensable pour que le métabolisme de la cellule soit en adéquation avec son environnement. Elle est également fondamentale pour la différenciation cellulaire, structurelle et fonctionnelleJaenish R., Bird A., 2003. "Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals", Nature genetics supplement, 33(245:254), au cours de l'ontogenèse. Chez les organismes pluricellulaires, elle est responsable du fait que, bien que possédant toutes le même génome, les cellules d'un individu ne l'expriment pas de la même façon.

Chez les procaryotes comme chez les eucaryotes, les gènes sont régulés principalement à l’étape de l’initiation de la transcription, le plus souvent par des protéines capables d’activer ou d’inhiber le fonctionnement du gène. Les activateurs fonctionnent toujours par recrutement de l’ARN polymérase mais aussi, chez les eucaryotes, de complexes protéiques responsables de l’initiation de la transcription.

Chez les procaryotes

Régulation transcriptionnelle La transcription est régulée chez les bactéries au niveau de l’initiation de la transcription. Chez les procaryotes (eubactéries et archées), des gènes sont regroupés en opérons, qui sont des unités transcriptionnelles. Un opéron comporte plusieurs gènes dont la transcription génère un seul ARN messager dit polycistronique, aussi appelé polycistron. Sur un ARN polycistronique, les séquences codantes de chaque gène sont séparées par des séquences non codantes de 1 à 40 nucléotides généralement, qui sont l’un des rares types de séquences non codantes connues chez les procaryotes. Il existe des cas de gènes chevauchants : les nucléotides codant les derniers acides aminés du premier gène codent également les premiers acides aminés du second gène. Ces opérons sont généralement impliqués dans la synthèse des acides aminés (comme l’opéron Trp) ou dans le métabolisme des nutriments (par exemple l’opéron lactose). L’activité de ces gènes est régulée par des , qui dépendent des conditions extérieures comme la température ou la disponibilité d’une molécule. Par exemple en l’absence d’un substrat, l’expression de gènes codant les enzymes impliquées dans le métabolisme de ce substrat est réprimée, permettant ainsi à la bactérie d’économiser de l’énergie. Mais si ce substrat réapparaît dans le milieu, l’expression des gènes codant ces enzymes est induite. Les gènes d’un même opéron sont régulés ensemble, de façon coordonnée. Des molécules, les effecteurs, peuvent se fixer sur un site allostérique et de cette façon modifier la conformation du domaine de liaison de l’ADN. Un inducteur active la transcription d’un gène ou d’un opéron, un corépresseur l’inhibe.

Opérons inductibles Le cas typique est celui de l’opéron lactose qui contient trois gènes adjacents : lac Z (codant la Bêta galactosidase qui hydrolyse le lactose en glucose + galactose), lac Y (codant la lactose perméase qui transporte le lactose dans la cellule) et lac A (codant la thiogalactoside transacétylase débarrassant la cellule du thiogalactoside importé avec le lactose). Deux protéines régulatrices sont impliquées dans la régulation de l’opéron : le répresseur Lac et l’activateur CAP, ces deux protéines se lient à l’ADN. En présence de lactose, le répresseur est inhibé par le lactose et ne peut se lier à l’opérateur. Le lactose est donc un inducteur et induit la traduction de protéines impliquées dans son métabolisme. En l’absence de glucose, la protéine CAP se lie à l’ADN et active les gènes de l’opéron. Mais en présence de glucose, meilleure source d’énergie que le lactose, l’expression du gène est inhibée même en présence de lactose car CAP ne peut se lier à l’ADN. L’opéron lactose est donc un opéron inductible.

Opérons répressibles L’opéron tryptophane, qui code 5 gènes impliqués dans la biosynthèse du tryptophane, est un opéron répressible. En amont se trouve une séquence codant un répresseur. Le tryptophane, qui est un corépresseur, se fixe au répresseur, ce qui l’active et lui permet de réprimer la transcription des gènes impliqués dans sa biosynthèse. En absence de tryptophane, les gènes sont activés et la cellule synthétise alors son propre tryptophane.

Séquences et protéines régulatrices Il existe chez les procaryotes comme chez les eucaryotes des séquences capables d'activer les promoteurs, les Amplificateur (biologie), ou enhancers. D'autres, les inactivateurs, ou silencers sont capables de les inhiber. Les activateurs sont des protéines capables de se lier à l’ADN recrutant au niveau de l’ARN polymérase, l’enzyme indispensable de la transcription. Les répresseurs sont des protéines qui inhibent l’expression des gènes en se fixant au niveau du promoteur : ils empêchent donc l’ARN polymérase de s’y fixer. Les procaryotes disposent, comme les eucaryotes, de séquences cis-régulatrices. Les promoteurs comprennent des séquences conservées : au point 0 d'initiation de la transcription se trouve le triplet CAT (A étant le point 0). Vers -10, se trouve la séquence TATAAT (semblable à la TATA box des eucaryotes) et vers -35 la séquence TTGACA.

Régulation traductionnelle Certaines protéines régulent leur propre traduction en se fixant sur la séquence d’initiation de la traduction de l’ARN messager. Le ribosome ne peut alors se lier à l’ARN messager, rendant impossible la traduction. Une autre possibilité repose sur l’utilisation d’ARN antisens, s’appariant à l’ARN messager et formant un ARN double brin empêchant la traduction. Enfin, un dernier cas utilise la faculté de formation de structures secondaires par l’ARN messager.

Chez les eucaryotes

Régulation transcriptionnelle La transcription peut être régulée par des signaux extracellulaires, des séquences cis-régulatrices et des facteurs trans. Comme chez les bactéries, c’est généralement l’initiation de la transcription qui est régulée.

Régulation par l’intermédiaire de récepteurs cellulaires Les cellules perçoivent les signaux extracellulaires par l'intermédiaire de systèmes récepteurs-effecteurs, qui transmettent l'information au noyau. Les récepteurs peuvent être membranaires ou nucléaires. Les récepteurs membranaires reconnaissent des facteurs hydrosolubles. Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription inductibles par des facteurs liposolubles, comme les hormones stéroïdiennes, l'hormone thyroïdienne, l'acide rétinoïque ou encore le calcitriol. Ces récepteurs reconnaissent dans le promoteur des gènes qu’ils régulent des éléments de réponse aux hormones, les HRE (hormone réponse élément). Dans le cas des hormones liposolubles, le site de reconnaissance du récepteur pour l'élément de réponse peut être masqué par une protéine chaperonne, qui se dissocie lors de la fixation de l'hormone. La grande variabilité de réponses entre les cellules d’un même tissu et dans un même environnement a conduit à l'hypothèse d'un mécanisme probabiliste de l'expression des gènes, plutôt que déterministe.

Séquences cis-régulatrices

La régulation cis désigne la régulation de l’activité d’un gène par une séquence ADN. Plusieurs types de séquences régulent l’activité des gènes.

Les promoteurs, situés en amont du gène, sont des séquences permettant la fixation de l'ARN polymérase II, responsable de la transcription du gène, sur l`ADN. Un promoteur comporte des séquences conservées. Au point d'initiation de la transcription se trouve généralement une adénine encadrée par deux pyrimidines. En -25 chez les eucaryotes se trouve la TATA box et en -75 se trouve la CAAT box, qui augmente l'efficacité du promoteur. Enfin en -90, on retrouve la CG box, une séquence GGGCGG régulant également la transcription. Suivant les promoteurs, le nombre et la position de ces séquences varient. Il arrive que des promoteurs soient dépourvus de certaines de ces séquences. Mais tous ces facteurs influent sur la performance du promoteur. Des séquences spécifiques, appelées éléments de réponse (response elements ou RE en Anglais), reconnues par un même facteur de transcription inductible, peuvent être présentes dans les promoteurs de plusieurs gènes. Ces éléments permettent une régulation coordonnée d’un grand nombre de gènes impliqués dans un processus physiologique particulier. C’est le cas de gènes activés en réponse à des facteurs externes, tels que la lumière, des hormones comme les glucocorticoïdes, le choc thermique, l’hypoxie ou encore le sérum. Les gènes ribosomiques, les histones, les globulines, ou encore les gènes homéotiques sont souvent régulés de manière coordonnée. Commne chez les procaryotes, des amplificateurs et des inactivateurs sont impliqués dans la régulation de l’activité des promoteurs. Ils peuvent être situées loin en amont ou en aval du promoteur. Un amplificateur active les promoteurs de certains gènes en utilisant des facteurs de transcription. Un inactivateur inhibe la transcription. Ces séquences régulatrices ont souvent une action tissu-spécifique. Des facteurs de transcription viennent se fixer sur ces séquences, et peuvent interagir de manière directe ou indirecte avec les facteurs de transcription du complexe transcriptionnel. Ces contacts peuvent être directs, sous la forme de boucle d'ADN mettant en interaction ces facteurs de transcription, ou indirects, par l’intermédiaire de molécules des co-activatrices.

Facteurs Trans

La régulation trans désigne la régulation de l’activité des gènes par des protéines appelées facteurs trans. Les facteurs trans viennent se fixer aux séquences cis et peuvent être des activateurs, capables de recruter l’ARN polymérase et le complexe protéique nécessaires à la transcription, ou bien des enzymes capables de modifier les nucléosomes, ou encore des répresseurs empêchant la fixation, entre autres, de l’ARN polymérase. Les facteurs de transcription sont des protéines possédant le plus souvent une structure modulaire constitué d'un certain nombre de sous-unités et présentant des domaines avec des fonctions spécifiques. Ils sont capables de se fixer à l'ADN d'une part, et d'activer la transcription d'autre part. Plusieurs types de domaines protéiques permettant l’interaction avec l’ADN sont décrits, tels que les motifs hélice-coude-hélice, doigt de zinc, avec un atome de zinc interagissant avec les résidus cystéine et histidine, hélice-boucle-hélice, ou encore leucine zipper. Les facteurs de transcription peuvent être restreints à type de tissu, de cellule ou à un stade particulier du développement embryonnaire. Ils peuvent être régulés par la fixation d'un ligand, comme des hormones stéroïdiennes, par la formation d'un dimère activant ou inactivant le site de fixation à l'ADN, ou encore par des modifications sur des acides aminés spécifiques, comme des phosphorylations. Ainsi, les protéines à homéodomaine sont des facteurs de transcription spécifiques à des tissus particuliers. Elles comportent un homéodomaine (ou homéoboîte) leur permettant de se lier à l’ADN, ainsi qu’un domaine d’activation de la transcription capable de recruter l’ARN polymérase et les complexes protéiques. Ces protéines étant généralement restreintes à un type de tissu particulier, elles n’activent donc l’expression de gènes que dans ces tissus. Par exemple, les gènes Hox jouent un rôle crucial dans le développement embryonnaire des animaux, en particulier dans la détermination de l’identité des cellules.