Le thalidomideLa forme féminine est plus courante, et utilisée dans plusieurs dictionnaires, mais le Vidal indique le masculin, comme pour tous les principes actifs se terminant en -ide. est un médicament utilisé durant les années 1950 et 1960 comme anti-nauséeux chez les femmes enceintes, et comme sédatif.
Il a été découvert qu'il est à l'origine de graves malformations congénitales. Ces effets tératogènes sont dans un premier temps occultés ou niés, notamment par le fabricant . Dans un deuxième temps, ils font l'objet d'un scandale sanitaire qui aboutit au retrait du médicament du marché mondial à partir de 1961. Aujourd'hui, le thalidomide est utilisé de façon extrêmement contrôlée pour ses propriétés immunomodulatrices et antitumorales.
Synthétisé en Allemagne de l'Ouest par l'entreprise pharmaceutique suisse Ciba en 1953, le thalidomide est repris par l'entreprise pharmaceutique allemande Grünenthal GmbH en 1954 et mis sur le marché en 1957. De 1957 à 1961, le laboratoire commercialise le thalidomide, prescrit presque partout dans le monde, pour ses effets contre les nausées chez les femmes enceintes. Alors que des documents sont demandés par l'agence de contrôle des médicaments américaine, afin de permettre sa commercialisation aux États-Unis, les médicaments contenant du thalidomide sont immédiatement retirés du marché. En quatre ans d'utilisation, on compte plus de 20 000 victimes dans le monde, dont 3 000 en Allemagne.
Au début du , la moitié des personnes affectées sont encore en vie, mais elles sont porteuses de handicaps moteurs lourds, occasionnés par les médicaments. Des études qui sont toujours en cours laissent penser que la molécule pourrait causer l'inhibition de la transcription de l'ADN et en conséquence de l'angiogenèse du fœtus, ce qui causerait ces malformations. Les effets tératogènes, responsables des malformations, se doublent d'effets mutagènes et épigénétiques qui se transmettent à la descendance.
Cette tragédie a eu un effet accélérateur important dans la mise en place de normes plus strictes de sécurité sanitaire pour la mise sur le marché des médicaments et des produits phytosanitaires, comme les pesticides. Ce scandale a été un déterminant de la création du centre mondial de pharmacovigilance, aujourd'hui basé à Uppsala en SuèdeDès 1962, l'OMS pousse à l'édification d'un programme mondial de pharmacovigilance. Les États-Unis assurent d'abord cette fonction de 1968 à 1970 avec leur centre basé à Alexandria en Virginie ; l'OMS crée en 1971 le à Genève puis le WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring en 1978 à Uppsala..
Interdit pour son usage initial, le thalidomide fait depuis le début du un modeste retour : il est testé dans des essais cliniques pour son efficacité possible sur le traitement de la lèpre, dans le traitement de certaines inflammations (par blocage du TNF), pour la maladie de Crohn, pour certains myélomes multiples avancés et quelques autres cancers spécifiques, pour lesquels ses effets tératogènes peuvent être utiles dans le traitement des patients, mais conservent leur dangerosité pour le corps humain (augmentation de la formation de caillots sanguins et donc des problèmes cardiaques, notamment).
Histoire Du rapide succès mondial à la crise sanitaire Le thalidomide est d'abordEn 2009, la presse s'est fait l'écho d'un article du , directeur du où est formulée l'hypothèse que Grünenthal aurait acheté sinon le brevet sur la substance elle-même, du moins le nom « Contergan » à… Rhône Poulenc, cf. Daniel Foggo « Thalidomide 'was created by the Nazis' » The Sunday Times February 8, 2009 http://www.timesonline.co.uk/tol/life_and_style/health/article5683577.ece. synthétisé en 1953 par Ciba qui, ne lui trouvant aucun effet pharmacologique notable, ne poursuit pas son développement. Au cours d'une recherche sur la production d'antibiotique, en chauffant du phtalate d'isoglutamine, Wilhelm Kunz synthétise lui aussi le thalidomide en 1954. Herbert Keller reconnaît dans cette substance un analogue du dont la société Ciba a montré les qualités sédatives en 1952 Walter Sneader « Drug discovery: a history » John Wiley and Sons, 2005.. Des tests sur les animaux sont effectués.
Les tests de toxicité chronique sur l'animal (plusieurs lignées de lapins, souris, rates, hamsters et poules.) ainsi que les essais cliniques chez l'homme, effectués en 1956, ne démontrent alors aucune toxicité particulièreLes effets tératogènes du thalidomide furent en effet testés sur des rates gravides. Or les rongeurs ne sont pas sensibles à ce médicament, car les métabolites synthétisés sont différents entre les rongeurs et les autres mammifères (des tests plus récents ont mis en évidence l'action tératogène chez la lapine)..
Les performances du produit furent comparées avec celles des barbituriques, qui connaissaient à l'époque un très grand développement : alors qu'un surdosage - volontaire ou non - de barbituriques peut avoir des conséquences fatales, les chercheurs de Grünenthal affirment que le thalidomide, même à très hautes doses, n'avait pas d'autre effet que le sommeil ; en outre, aucun effet secondaire ne lui fut alors trouvé.
Les tests cliniques commencèrent immédiatement après la synthèse et le dépôt de brevet, en . La première publication traitant du thalidomide date de 1956 W. Kunz, H.Keller, H. Muckter « N-Phtalyl-Glutaminic Imide » Arzneimittelforschung / Drug Research 1956;6(8):426-430, d'après .. Le , le Département de la Santé du Ministère de l'Intérieur du Land de Rhénanie-du-Nord - Westphalie donne son autorisation à la commercialisation du thalidomide. En , un imprimé donnait les indications suivantes : irritabilité, défaut de concentration, trac, éjaculation précoce, tension menstruelle, troubles de la ménopause, peur des examens, troubles fonctionnels de l'estomac, maladies infectieuses fébriles, anxiété, hyperthyroïdie et tuberculose W. Lenz « A short history of thalidomide embryopathy »..
En 1956, Grünenthal commercialisa d'abord le thalidomide sous l’appellation Grippex, un médicament contre la grippe P. Nicolopoulou-Stamati, Luc Hens, C. V. Howard « Congenital diseases and the environment » Springer, 2007 ; d'autres sources précisent novembre 1956 en indiquant la région d'introduction : Hambourg.. À partir du , Grünenthal commercialise le thalidomide sous l’appellation Contergan mais aussi le Contergan Forte ; il fut d'abord accessible sans prescription. Un an après, les ventes de Contergan atteignaient les par mois .. Au Royaume-Uni, où les autorités encouragèrent la prescription d'un médicament considéré comme ayant fait ses preuves ( The Sunday Times, « An end to the terrible saga of thalidomide ».), il fut commercialisé par en sous l’appellation Distaval, mais sur prescription médicale seulement. Très rapidement, le médicament fut mis en circulation dans la plupart des pays occidentaux, sous différentes dénominationsAu Japon, le laboratoire Dai-Nippon Seiyaku/Dai commercialisa le 20 janvier 1958 le somnifère Isomin et en 1959 une spécialité pour les maux d'estomac, Proban M. En septembre 1958 Pharmacolor AG le distribuait en Suisse ? Au Brésil, au Danemark en Finlande, en Irlande, aux Pays-Bas, en Norvège, en Suède il fut commercialisé en 1959 - en Suède lança le Neurosedyn en février 1959. En Belgique, il fut commercialisé sous le nom de Softenon, dès 1959. En Australie, en Italie et au Portugal il fut commercialisé en 1960 ; au Canada ce fut (des échantillons avaient été distribués dès 1959). Deux sociétés se partageaient le marché canadien : Frank W.Horner Ltd. (Talimol) et la filiale canadienne de Merrell (Kevadon).. Il ne fut distribué ni en Chine ni en URSS ni en Inde.
Combiné à d'autres substances, le thalidomide fut présent dans différents médicamentsmélangé à l'aspirine, la phénacétine, l'amidopyrine, la bacitracine, la Dihydrostreptomycine, et même au Sécobarbital, il fut commercialisé en Allemagne sous les appellations : Algosediv, Enterosediv, Grippex, Prednisediv, Nectosediv, Poly-Gripan et Peracon-Expectorans cf. Henning Sjöström, Robert Nilsson « Contergan oder die Macht der Arzneimittelkonzerne » VEB Vlg Volk und Gesundheit, 1975. Ailleurs on trouvait Asmaval pour l'asthme, Tensival pour l'hypertension, Valgraine pour la migraine. ; en 1962, le service de santé publique de Zurich recense cinquante-cinq médicaments contenant le produit.. Au plan mondial, le thalidomide fut commercialisé sous plus de soixante-huit marques différentes.
En 1958, Grünenthal lance une campagne publicitaire de grande ampleur. La société adressa un courrier à pour les inciter à prescrire le Contergan et le Contergan Forte notamment aux femmes enceintes Bette Overell « Animal research takes lives: humans and animals both suffer ». Cette indication pour les femmes enceintes se prévalait d'une étude du Blasiu… qui a ultérieurement catégoriquement nié avoir jamais émis cette recommandation. (en , Distillers fait à son tour activement savoir que le thalidomide pouvait sans aucun danger être prescrit aux femmes enceintes).
Lors d'un congrès tenu du au , le neurologue Ralf Voss évoque les neuropathies périphériques entraînées d'après ses observations par le thalidomide.
En , Grünenthal mentionne dans les notices d'utilisation le risque de neuropathies périphériques lors d'utilisation prolongée.
En , le publie un article liant le thalidomide à des neuropathies périphériques.
Le , lors d'un congrès de neurologie à Düsseldorf, le fait une communication sur les névrites périphériques sévères et irréversibles causées par le thalidomide : le , les autorités fédérales recommandent de soumettre la vente de thalidomide à une prescription médicaleClaude Monneret, Claude Bohuon « Fabuleux hasards : histoire de la découverte de médicaments ».. Néanmoins, la documentation commerciale à destination de l'étranger insistait toujours sur l'innocuité de ce produit, New Scientist, ,Vol. 56, 814.. L'obligation d'en passer par une prescription ne devint effective que le premier Le Spiegel du 3 juin 1968, qui donne le 27 juillet, apporte un éclairage précieux sur cette obligation de prescription., et ce, uniquement dans les de Rhénanie-du-Nord-Westphalie, Hesse et Bade-Wurtemberg. À la suite de la publication, le Le Spiegel du 22 avril 1968 rapporte que ce précédent article référençait les effets secondaires observés dès 1959., par le magazine d'un article rapportant les lésions nerveuses causées par le thalidomide, les ventes de Contergan s'effondrent (les ventes passèrent en septembre de à ). Des patients atteints de ces lésions demandent un dédommagement à Grünenthal.
La première publication, dans , de cas de malformations congénitales, a lieu en , par le directeur de la clinique pédiatrique municipale de Krefeld.
En , Karl Schulte Hillen, un avocat travaillant à Hambourg dont la femme et la sœur accouchèrent d'enfants malformés, contacte le . Le , Hans Rudolf Weidemann attire l'attention sur l'augmentation du nombre d'enfants nés avec des difformitésWeidemann, H-R. Med Welt. 37. 1961... Il introduit le terme de syndrome dysmélique, qui sera repris par Lenz et Mc Bride https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2019423/pdf/archdisch01575-0044.pdf..
Le , Widukind Lenz fait un premier exposé lors d'un congrès de pédiatrie à Düsseldorf.
Le , une agence de presse publie un communiqué, peu remarqué, annonçant la décision du ministère de l'Intérieur de la région de Düsseldorf de supprimer l'autorisation de vente du Contergan à cause de risques tératogènesJérôme Janicki, Le drame de la thalidomide: un médicament sans frontières, 1956-2009..
Le , paraît dans un article du évoquant les soupçons du concernant un médicament (non nommé dans l'article)Mis au courant de l'existence de cet article, Grünenthal a tenté d'en empêcher la parution cf. Jérôme Janicki Le drame de la thalidomide: un médicament sans frontières, 1956-2009..
vignette|Un enfant atteint de phocomélie due au thalidomide.