L'aripiprazole (DCI) est un médicament antipsychotique de troisième génération. Il est indiqué dans le traitement de la schizophrénie ainsi que dans les épisodes maniaques et les états mixtes des troubles du spectre bipolaire, notamment le trouble bipolaire de type I. Il est également utilisé dans le traitement prophylactique (en prévention des rechutes) des épisodes maniaques; il est commercialisé en France depuis 2004 par les laboratoires Otsuka Pharmaceutical sous le nom d'Abilify.
Son utilisation n'est pas limitée à ces cas, car l'aripiprazole est utilisé hors-AMM, c'est-à-dire en dehors de son autorisation initiale, en France et dans d'autres pays dans plusieurs troubles et maladies neuro-psychiatriques tels que l'agressivité ou l'irritabilité associée à un trouble du spectre autistique, les tics dans le Syndrome de Gilles de la Tourette, les troubles obsessionnels compulsifs (TOCs) résistants aux traitements de première intention., avec une efficacité inférieure à la rispéridone dans ces configurationshttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15669888/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19629012/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21308781/, ou encore le trouble de la personnalité borderline avec des composantes de dysrégulation émotionelle, d'impulsivité, de problèmes interpersonnels et de symptômes « sub-psychotiques » https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37566261/ https://congresfrancaispsychiatrie.org/neurobiologie-des-troubles-de-personnalite-borderline-et-strategies-therapeutiques-quoi-de-neuf/#:~:text=Chez%20les%20patients%20présentant%20des,et%20du%20cortex%20cingulaire%20antérieur. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S001370060800002X#:~:text=L'efficacité%20de%20l'aripiprazole,par%20placebo%20pendant%20huit%20semaines..
Aux États-Unis, la , l'institution s'occupant de l'autorisation des médicaments sur le marché américain, l'a autorisé comme traitement adjuvant, en cas de réponse partielle aux traitements de première intention (les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou ISRS) dans le cadre du traitement de l'épisode dépressif majeur le , avec des résultats limitéset le pour traiter l'irritabilité chez les enfants présentant un trouble du spectre autistique.
Une demande d'autorisation pour l'utilisation en tant qu'adjuvant dans le cadre d'épisodes dépressifs majeurs a été initialement effectuée auprès de l'Agence européenne des médicaments, puis retirée le par son fabricant..
De façon résumée et vulgarisée, il est possible de qualifier l'aripiprazole de « modulateur des activités de la dopamine et de la sérotonine dans le cerveau », là où les autres antipsychotiques disponibles en France peuvent être qualifiés de « réducteurs des activités de la dopamine et, dans certains cas, également de la sérotonine dans le cerveau ». L'aripiprazole entrave moins l'activité de la dopamine, par son mécanisme d'action, que les autres antipsychotiques de première ou de seconde génération, ce qui explique sa singularité en termes de retransmission clinique comme d'effets indésirables, comparée à ces autres médicaments.
Pharmacologie
Mode d'action L'aripiprazole exerce son action qualifiée de thérapeutique en modulant l'activité électrique circulant dans les neurones, par interaction avec les molécules présentes dans les fentes séparant les neurones (les synapses).
L'aripiprazole « bloque » certains récepteurs de ces molécules, appelées neurotransmetteurs (rôle d'antagoniste ou agoniste inverse) et agit simultanément comme un « bloqueur ou stimulant partiel » (rôle d'agoniste partiel) ou comme un « stimulant » de certains récepteurs (rôle d'agoniste). Elle affecte primairement les récepteurs à la dopamine, à la sérotonine, à la noradrénaline et à l'histamine, des neurotransmetteurs primordiaux au fonctionnement du système nerveux central.
Pharmacodynamique
Profil pharmacologique et réceptologique L'aripiprazole se lie à plusieurs récepteurs avec des affinités variables, exerçant des effets modulants spécifiques, fluctuant en fonction de ces affinités.
Il présente une très forte affinité pour le récepteur sérotoninergique 5-HT2B, où il agit comme agoniste inverse, ce qui pourrait contribuer à son action antidépressive et thymorégulatrice. Avec une forte affinité, l'aripiprazole se lie aux récepteurs dopaminergiques D2 et D3, ainsi qu'aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT7, où il exerce une activité d'agoniste partiel, modérant ainsi la transmission de la dopamine et de la sérotonine; c'est cette action d'agoniste partiel qui lui vaut sa classification comme un antipsychotique de troisième génération, car cette molécule va pouvoir réguler les actions de la dopamine et de la sérotonine en augmentant l'activité de leurs récepteurs dans certaines zones du cerveau et en la réduisant dans d'autres, ce qui explique en partie ses actions antipsychotique et thymorégulatrice.
Le mécanisme d’action de l’aripiprazole est donc différent de celui des antipsychotiques de seconde génération (clozapine, olanzapine, quétiapine, asénapine, rispéridone, palipéridone, lurasidone, lumatépérone, etc.), qui agissent comme antagonistes aux récepteurs D2 et aux récepteurs 5HT2A (avec comme exception l'amisulpride).
L'aripiprazole a également une affinité modérée pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et 5-HT1D , adrénergiques α1A, α1B, α2C, α2A, et histaminiques H1, agissant principalement comme antagoniste dans ces cas, ce qui contribue à ses effets antipsychotiques, et surtout à la survenue ou non de certains effets secondaires, comme la sédation ou les fluctuations de la pression artérielle (avec l'hypotension orthostatique); son antagonisme des récepteurs 5-HT2A contribue à la rareté et la diminution des effets secondaires extrapyramidaux et de l'hyperprolactinémie en stimulant de façon indirecte le système dopaminergique. Enfin, il possède une affinité faible pour plusieurs récepteurs, notamment adrénergiques α2B, sérotoninergiques 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT1B, et dopaminergiques D4 où il exerce des actions d'antagoniste (pour les récepteurs 5-HT3, 5-HT6, 5-HT1B) ou d'agoniste partiel (pour les récepteurs 5-HT2C et D4), influençant de manière plus subtile les processus cognitifs, émotionnels, comportementaux et métaboliques.
Niveaux d'occupation Les niveaux d’occupation sur les récepteurs D et D sont dose-dépendants et globalement hauts, allant de ~71 % à ·jour-1, à 85 % à 10 mg·jour-1 et jusqu’à ~96 % à ·jour-1. La plupart des antipsychotiques se lient en général dans le striatum mais il semble que l’aripiprazole soit moins sélectif sur ce point, avec des taux élevés partout dans le cerveau. Récemment, il a été démontré que chez les souris déficientes en récepteurs sérotoninergiques 5-HT, l'aripiprazole ne réduit pas le temps d'immobilité lors du test de la nage forcée, mais qu’en fait, il l'augmente. Le rôle joué par cet effet antagoniste sur le récepteur sérotoninergique 5-HT semble lié aux effets antidépresseurs de l'aripiprazole, à l'instar de l'amisulpride.
Effets secondaires Comme tous les médicaments, l'aripiprazole est susceptible d'entraîner des effets indésirables Aripiprazole Side Effects, Drug information portal, .
Le suivi des paramètres sanguins du patient se révèle bien souvent nécessaire afin de garder sous contrôle les modifications des taux de glycémie et de cholestérol pour pallier la survenue d'un diabète de type 2.
Selon la notice du fabricant, à la suite des essais avant commercialisation, une dyskinésie tardive peut apparaître même dans le cas de traitements de moins d'une année, y compris à de faibles dosesMises en garde spéciales et précautions d’emploi Dyskinésie Tardive avec une probabilité d'environ 1,7 %.
Dans le cadre d'une utilisation en tant qu'adjuvant, l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été systématiquement évaluées dans le cadre d’essais contrôlés de plus de six semaines. Par conséquent, la durée requise du traitement d’association comprenant de l'aripiprazole est inconnue. Le médecin qui choisit d’administrer de l'aripiprazole en association avec des antidépresseurs pour traiter une dépression majeure doit donc l'utiliser pendant la période la plus brève cliniquement indiquée.
Lorsqu’ils envisagent de prescrire de l'aripiprazole en tant que traitement d’association pour la dépression majeure, les psychiatres doivent tenir compte des préoccupations relatives à l’innocuité associées à tous les antipsychotiques. Les préoccupations relatives à l’innocuité des médicaments de cette classe sont notamment : le gain de poids, l’hyperlipidémie, l’hyperglycémie, la dyskinésie tardive et le syndrome malin des neuroleptiques. Dans ces conditions, l'aripiprazole ne devrait être prescrit à des patients atteints d’une dépression majeure que par des médecins expérimentés dans le dépistage précoce et dans la prise en charge des problèmes d’innocuité associés à cette classe de médicamentTDM.
En tant que complément à un traitement par antidépresseur, la proportion d'effets secondaires tels akathisie et mouvements extrapyramidaux est plus importante. Cela ne semble pas provoquer d'effet négatif sur la fonction sexuelle. Dans une certaine mesure chez la femme et non chez l'homme, des améliorations ont été mises en évidence. Le gain de poids dans son utilisation en tant qu'adjuvant est significatifGain de poids soit une moyenne de après six semaines et après 52 semaines, une moyenne de soit une moyenne de 23 % de patients constatant une modification de poids supérieure à 7 %. L'aripiprazole peut augmenter l'appétit et il a été constaté que des patients pouvaient atteindre des situations de surpoids.
L'aripiprazole peut donc exercer des effets sur la libido. Toujours dans ce cadre complémentaire dans le traitement de dépression majeure, dans une étude et un suivi de patients sur maximum un an, le fabricant indique un taux de 0,4 % (4/994) d'apparition de dyskinésie tardive. On sait aujourd'hui qu'il serait de 1,7 % (certaines études avançant un chiffre de 3,4 %).
À l'instar de la majorité des antidépresseurs tels imipramine, paroxétine, venlafaxine, plus le patient métabolise lentement au niveau du cytochrome CYP2D6, plus il peut s'attendre à avoir des effets secondaires importants. Dans certains cas, la balance avantages/inconvénients penchera clairement du côté inconvénients et le patient n'en ressentira que les effets secondaires sans en avoir l'avantage thérapeutique.
Neuropsychiques Les effets secondaires du système nerveux comportent l’agitation (25 %), l'anxiété (20 à 25 %), l’insomnie (20 à 24 %), l'akathisie (10 à 15 %, et dans le cadre d'une utilisation en tant qu'adjuvant 25 %), des étourdissements (11 %), une somnolence (11 à 12 %), la sédation (7 %), l’apparition d’un syndrome extrapyramidal (6 %), des tremblements (3 à 9 %), de la nervosité (5 %), une augmentation de la salivation (3 %), de la confusion et une démarche anormale, des troubles de la concentration, une dystonie (trouble moteur), de la vasodilatation.
Les troubles moins fréquents suivants ont été rapportés : paresthésie, impuissance, tremblement des extrémités, hypoesthésie, vertiges, stupeur, la bradykinésie, apathie, diminution de la libido, hypersomnie, dyskinésie, l'ataxie, accident vasculaire cérébral, hypokinésie, dépersonnalisation, troubles de la mémoire, délire, dysarthrie, la dyskinésie tardive, akathisie tardive, l'amnésie, l'hyperactivité, augmentation de la libido, myoclonies, syndrome des jambes sans repos, neuropathie, dysphorie, hyperkinésie, ischémie cérébrale, l'augmentation des réflexes, akinésie, diminution de la conscience, hyperesthésie, ralentissement de la pensée (baisses cognitives), syndrome du lapin.