Yehezkel Ben-Ari, né le au Caire, est un chercheur en neurobiologie spécialiste des processus de maturation cérébrale, des épilepsies, de l'autisme et des maladies du développement cérébral.
Biographie Yehezkel Ben-Ari fait ses études secondaires et obtient sa maitrise à l'Université hébraïque de Jérusalem en Israël avant de venir en France en 1966 pour faire son DEA puis une thèse à l'Université Paris VI (1971). Il fait divers post-doc de 1973 à 1980 successivement à l'Université de Cambridge, l'Université d'Oslo et enfin l'Université McGill de Montréal avant de retourner s'installer en France en 1981. Il commence par diriger une équipe de recherche a L'Institut CNRS de Neurobiologie Alfred Fessard Gif-sur-Yvette, travaillant sur les épilepsies. Puis 1986, il devient directeur de l'unité INSERM U29 « Neurobiologie et physiopathologie du développement », localisée à la Maternité de Port Royal à l'Hôpital Cochin, à la suite d'Alexandre Minkowski..
En 1999, il déménage avec toute son équipe (plus de 25 chercheurs, ingénieurs et administratifs pour créer l'Inmed (Institut de neurobiologie de la Méditerranée) de l'INSERM situé à Marseille sur le campus de Luminy de la faculté des sciences d'Aix-Marseille.. Il en est le fondateur et le dirige jusqu’à son départ en retraite en 2007. Il dirige en même temps un groupe dans le même institut qui travaille sur la maternité et l’émergence de maladies neurologiques et psychiatriques et notamment l’autisme et les épilepsies infantiles.
En 2011, il fonde, avec Eric Lemonnier et Nouchine Hadjikhani, Neurochlore, une entreprise de biotechnologie ayant pour vocation de comprendre et traiter l'autisme.
En 2015 il fonde B&A Biomedical , une start-up destinée à l’utilisation de l'IA en médecine. Le projet Phare "Pelargos” a pour objectif d'identifier dès la naissance les bébés qui seront plus tard diagnostiqué autistes en analysant les données de la maternité.
En 2016, il fonde, avec Constance Hammond, B&A Oncomedical, une autre entreprise de biotechnologie ayant pour but de comprendre et traiter les tumeurs cérébrales. Cette entreprise se localise dans le CHU de Grenoble ayant accès aux tumeurs cérébrales prélevées par les neurochirugiens. Elle signe un accord d'installation avec l'Université Grenoble Alpes et est basée sur une collaboration suivie avec le Prof François Berger..
Contribution scientifique Yehezkel Ben-Ari fait sa thèse sur la « Plasticité nerveuse unitaire » en 1971 à Paris, démontrant le rôle de l’activité dite spontanée des neurones dans la plasticité cellulaire. Il s’est très vite attaché à comprendre les courants circulant dans le cerveau, à l’état normal ou pathologique. Il étudie alors l’épilepsie, et plus particulièrement l’épilepsie du lobe temporal, qui résiste aux traitements. Il montre ainsi comment une crise amène à une autre crise, à cause des connexions aberrantes qui se forment entre les neurones, une forme de plasticité « réactive » qui est en jeu dans nombre de maladies, la formation de nouvelles connexions participant, voire aggravant la situation. Cette plasticité réactive est à la base du phénomène bien connu "la crise entraine la crise". À partir de là, il s’intéresse au développement cérébral : selon lui, « le cerveau immature (celui du fœtus ou du nourrisson) n’est pas un petit cerveau adulte, mais il obéit à ses propres règles ».
Les recherches de Yehezkel Ben-Ari ont mis en évidence un aspect essentiel de la maturation des fonctions inhibitrices : le neuromédiateur GABA, connu pour son rôle dans l'excitation des neurones immatures et l'inhibition des neurones adultes. Ce phénomène est attribué à une diminution progressive des taux de chlore intracellulaires pendant la maturation neuronale. Le GABA, en excitant les neurones immatures, joue un rôle crucial dans la formation du cerveau
Cette découverte a permis d'élucider certains effets néfastes de substances largement utilisées qui agissent sur le GABA, tels que le Diazépam et les barbituriques, ainsi que certains médicaments antiépileptiques.
À la suite de ses recherches, Ben-Ari a découvert que dans certaines épilepsies et dans des modèles animaux d'autisme et de Parkinson, les taux de chlore sont élevés, tout comme dans des neurones immatures sains. Sur la base de ces observations, il a formulé avec le Professeur N Spitzer le concept de "check points " qui relie génétique et environnement et qui conteste les facteurs génétiques comme étant les seuls responsables de la construction cérébrale puis le concept de "Neuroarchéologie", qui postule que certains événements pathologiques survenant in utero ou pendant la petite enfance peuvent entraver la maturation cérébrale, aboutissant à la présence de neurones immatures et à des effets excitateurs du GABA qui perturbent le fonctionnement des circuits neuronaux.
La conséquence pratique de ce concept est la possibilité de développer des agents thérapeutiques capables de bloquer de manière sélective les neurones immatures, comme les effets aberrants du GABA, ouvrant ainsi une nouvelle piste de traitement à explorer..
Contributions thérapeutiques En 2007 à son départ en retraite, il met ses efforts dans le développement de traitements :
Autisme En 2009, avec le pédopsychiatre Eric Lemonnier, l'hypothèse d'une augmentation des taux de chlore dans les neurones est testée, utilisant un inhibiteur du cotransporteur NKCC1 qui contrôle ces taux. Testée d'abord sur cinq patients, puis dans deux essais cliniques phase 2, la Bumétanide s'avère prometteuse avec une atténuation de la gravité de l'autisme.
Ces résultats sont corroborés par plusieurs études indépendantes menées en Chine, Pays-Bas, Suède et Royaume-Uni. En Europe, les traitements génériques ciblant la période pédiatrique bénéficient d'une protection de 10 ans, ce qui permet de financer une phase 3 (422 enfants recrutés, âgés de 2 à 18 ans, en Europe, Australie et Brésil).
En 2021, la phase 3 se révèle négative, probablement en raison d'une hétérogénéité excessive des échantillons et du syndrome lui-même. . Utilisant une approche type Machine Learning, un travail en cours a pour but d'identifier les enfants qui répondent au traitement afin de relancer un essai phase 3 basé sur des enfants répondeurs. À ce jour, cette molécule demeure la seule ayant démontré des effets bénéfiques validés dans un grand nombre d'études, et possédant un fondement physiologique et expérimental solide.
Avec Etienne Danchin, Ben-Ari contestent la prédominance de la génétique dans l’autisme et autres syndromes du développement soulignant combien les effets de l’environnement ne peuvent pas être mis à l’écart. De plus, le concept de neuroarchéologie stipule l’absence de relations simples et directes entre une mutation et ses séquelles ce qui implique que rechercher encore des mutations génétiques n’a pas de conséquences thérapeutiques, les traitements seront sur les effets de ces mutations et non sur la mutation elle-même.
Prédiction de l'autisme dès la naissance Étant donné que l'autisme se développe in utero, l'hypothèse selon laquelle une analyse détaillée des paramètres périnataux pourrait permettre d'identifier dès la naissance les enfants à risque est testée en 2019. En utilisant une approche de type "apprentissage automatique", il a été possible d'identifier près de la moitié des enfants autistes et pratiquement tous les enfants neurotypiques en analysant les paramètres de la maternité. Des études supplémentaires sont en cours pour valider cette approche, dans l'espoir qu'elle puisse être généralisée en France dans un premier temps. Ces résultats constituent la identification aussi précoce des TSA et va permettre de compléter le diagnostic pédopsychiatrique se basant sur des données biologiques.
Traitement des tumeurs cérébrales Analysant le large spectre de maladies impliquant NKCC1 et une mauvaise régulation du chlore, Ben-Ari entreprend de traiter des tumeurs cérébrales sévères et notamment les glioblastome.
Des recherches récentes montrent que certaines tumeurs cérébrales établissent des connexions avec le cortex adjacent, ce qui provoque une hyperactivité neuronale. Cette activité électrique excessive est associée à un pronostic plus défavorable. Par conséquent, une approche thérapeutique qui se limite à la seule destruction des cellules tumorales pourrait être insuffisante.
Ben-Ari et son équipe proposent une stratégie alternative qui combine un traitement anticancéreux direct avec un agent capable de réduire cette hyperactivité. Dans ce cadre, ils ont évalué l'utilisation d'une combinaison de deux médicaments :la Bumétanide (un diurétique connu pour ses propriétés de blocage de l'hyperactivité neuronale) et le Mébendazole (un anthelminthique qui agit en perturbant les microtubules cellulaires), entraînant ainsi la mort des cellules cancéreuses.
Des travaux précliniques in vitro, menés sur des tissus tumoraux prélevés chirurgicalement, ont démontré que cette combinaison de bumétanide et de mébendazole est capable d'induire la mort de la quasi-totalité des cellules tumorales tout en inhibant l'activité neuronale excessive.
Ces résultats prometteurs ont mené à l'évaluation de cette approche dans un contexte clinique. Un traitement compassionnel a été administré à une patiente atteinte d'une métastase inopérable. Le traitement a été associé à une augmentation significative de sa survie et à une réduction de 50 % du volume tumoral.
Enseignement /mentorat
2003-actuel : Professeur dans les programmes PhD de l’institut Pasteur (Paris, France) 2006-2009 : École d’été pour les internes en médecine (Marseille, France) 2007-2008 : Fondateur et superviseur du Diplôme National en Neurologie Expérimentale (Université de Paris V et INMED, France)
Publications . Il est également l’auteur de nombreux articles de presse et d’ouvrages, dont Traiter l’autisme ? au-delà des gènes et de la psychanalyse (2015, éditions De Boeck, Solal)., Les 1000 premiers jours (2020, éditions Humensciences). et Treating Autism with Bumetanide (2023, Cambridge Scholar Publishing). Il fait partie des 5 neuroscientifiques français les plus cités.
L'Inmed Yehezkel Ben-Ari est le fondateur et premier directeur de l'Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (Inmed), qui a été inauguré en 2006. Le bâtiment a été construit par l'Inserm sur un plan architectural du cabinet norvégien Snøhetta, qui est aussi à l'origine de la construction de la Bibliotheca Alexandrina à Alexandrie et de l'opéra d'Oslo. Basé au départ sur la migration de Paris des chercheurs et techniciens de l'unité 29 de l'INSERM, il inclut plus de 130 chercheurs et techniciens et de nombreux post docs de nombreux pays. Il inclut, en plus de laboratoires, une pépinière d'entreprises pour les développements de médicaments et approches thérapeutiques, une collection de sculptures et peintures acquises et collectées par Yehezkel Ben-Ari au cours de 2 décennies et un espace de formation à la recherche (espace "tous chercheurs") qui accueille des classes entières de lycéens ainsi que des membres d’associations de malades pour faire des stages pratiques de biologie de 3 jours.
Prix et distinctions 2000 : Grand prix Milken de la fondation Américaine de l'épilepsie 2002 : Grand prix de la Santé de l'EDF 2006 : Prix de la fondation Rotary de France. 2009 : Grand prix de l'INSERM 2009 : Docteur honoraire de l'Université de Liège (Belgique) 2010 : Grand prix de la Société européenne de l'épilepsie 2012 : Grand prix Gagna Van Haeck du FNRS de Belgique 2026 : Elu à l'Academia Europea de Sciences
Notes et références
Liens externes
Site officiel de l'Institut de neurobiologie de la Méditerranée de l'INSERM Le blog de Yehezkel Ben-Ari Publications et actualités scientifiques Histoire de l'Inserm, biographie de Yehezkel Ben-Ari "L'hippocampe électrique", documentaire sur l'œuvre de Yehezkel Ben-Ari, réalisé par Alessandro Mercuri et Haijun Park (26 min), diffusé sur ParisLike, 2011