En biologie, la sénescence (du , « vieil homme » ou « grand âge ») est un arrêt stable du cycle cellulaire qui empêche les cellules endommagées ou stressées de proliférer lorsqu’elles sont exposées à des stress internes ou externes. Décrite pour la première fois par Hayflick et Moorhead en 1961 dans le contexte de la sénescence réplicative observée après des cultures successives de fibroblastes, la sénescence est depuis reconnue à la fois comme un mécanisme clé de suppression tumorale et comme une caractéristique fondamentale du vieillissement.
Contrairement aux cellules apoptotiques, qui suivent un processus strictement régulé conduisant à leur élimination irréversible, les cellules sénescentes sont incapables de se diviser ou de mourir, tout en restant métaboliquement actives et capables d’influencer leur microenvironnementWang, E. Senescent human fibroblasts resist programmed cell death, and failure to suppress bcl2 is involved Cancer Res. 1995; 55:2284-2292. Au cours de la vie d’un organisme, ces cellules s’accumulent dans différents tissus et contribuent à la fois à des effets bénéfiques et délétères sur le corps.
Ce processus est essentiel à la physiologie normale : la sénescence soutient la plasticité cellulaire pendant l’embryogenèse, orchestration des réponses immunitaires, et facilite la régénération tissulaire lors de la cicatrisation. Cependant, lorsque les cellules sénescentes s’accumulent dans les tissus sains, elles participent à diverses pathologies, notamment les maladies cardiovasculaires, musculaires, neurologiques, rénales, ainsi qu’à des dysfonctionnements immunitaires et au cancer.
Le vieillissement existe pour la plupart des espèces animales et végétales, mais pas pour toutes. De très rares espèces ne manifestent qu'une sénescence négligeable, voire aucun vieillissement observable. Certaines sont même capables d'inverser leur processus de vieillissement et de retourner à l'état larvaire . On peut citer notamment le krill et certains cnidaires tels que l'espèce de méduse et certaines hydres. Chez les plantes ligneuses pérennes, les botanistes observent le maintien d'une ontogenèse permanente (c'est-à-dire que la croissance de la plante ne cesse jamais). Ainsi, si des arbres et arbrisseaux (tel que Lomatia tasmanica) sont caractérisés par un vieillissement physiologique qui peut conduire à la sénescence, ils gardent « leur originalité dans deux domaines : la totipotence de la cellule somatique et le secret, au travers du renouvellement des méristèmes, d'une éventuelle éternité »..
Le vieillissement d'un organisme débute après la phase de maturité, et progresse alors de façon irréversible jusqu'à la mort. Il se caractérise le plus souvent par une dégradation des capacités générales de l'organisme : psychomotrices, immunitaires ou reproductives.
La peut ne toucher qu'une seule partie d'un organisme. C'est le cas de la sénescence des feuilles par exemple qui se caractérise par leur jaunissement puis leur chute en automne, ou encore des fruits lorsqu'ils tombent de la plante.
Causes La question du vieillissement a longtemps intrigué les philosophes et les naturalistes, tant il est difficile de lui trouver une explication sur le plan biologique. Il existe un point de vue assez répandu tendant à considérer le vieillissement comme un long processus d'usure physique des tissus qui serait de même nature que l'usure de la matière inerte par le simple effet du passage du temps, c'est-à-dire par application du second principe de la thermodynamique. D'autres approches concernent la physiologie cellulaire, notamment par l'étude des phénomènes d'oxydation (théorie mitochondriale ou théorie des radicaux libres de Denham Harman) ou d'usure des télomères (théorie télomérique du vieillissement d'Alekseï Olovnikov). Aucune de ces explications ne résiste à une analyse détaillée, ne rendant notamment pas compte des différences de longévité qui peuvent exister entre différentes espèces.
Théories évolutionnistes
Selon certaines théories évolutionnistes, le vieillissement serait une conséquence indirecte du fait que la longévité en elle-même n'est en général pas un critère de sélection naturelle. Un caractère procurant un avantage du point de vue de la survie ne peut pas être transmis à la descendance s'il se manifeste lorsque le cycle reproductif de l'organisme est terminé. Lorsqu'il existe en outre des facteurs pathogènes extérieurs (par exemple la prédation), un caractère favorable agissant tardivement n'a alors statistiquement que peu d'influence sur l'espérance reproductive de l'organisme. Par conséquent, les gènes agissant tard dans le développement de l'organisme ne subissent que peu de pression sélective, de telle sorte que les gènes dont l'expression est défectueuse ou délétère, sont plus nombreux lorsque cette expression intervient à un âge avancé que lorsque cette expression intervient à un jeune âge.
Cette idée est illustrée par l'observation du fait que lorsque les facteurs pathogènes extrinsèques sont absents ou inversement corrélés avec l'âge, l'espèce a d'autant plus de chances de ne pas manifester de vieillissement, comme c'est le cas pour plusieurs espèces de grandes tortues, d'esturgeons ou de grands arbres, pour lesquelles la résistance aux prédateurs augmente avec la taille et donc l'âge ; ces espèces présentent une sénescence négligeable. Une autre illustration, pour le cas inverse, est visible chez certaines espèces dont la mort survient de façon spectaculaire après l'accouplement chez les animaux ( saumon), ou après la floraison chez les végétaux ( bambou). Ce type de reproduction est appelé « sémelparité ». La sémelparité est rarement observée parmi les mammifères, mais elle existe bel et bien, notamment chez certains marsupiaux. L'explication évolutionniste du vieillissement consiste donc dans l'idée d'une continuité entre sémelparité et itéroparité, impliquant que l'itéroparité n'est généralement pas absolue.
Une autre manière d'expliquer cette idée est de l'énoncer selon le point de vue du gène égoïste, concept imaginé par Richard Dawkins et selon lequel Selon ce point de vue une poule n'est pas conçue pour survivre plus longtemps qu'il ne lui est nécessaire pour pondre. Dans cette optique, l'organisme n'est qu'un outil à usage unique, un soma jetable, pour reprendre l'expression de Thomas Kirkwood, dont la seule fonction est de permettre la reproduction et la diffusion des cellules germinales.
La théorie évolutionniste s'applique aussi au niveau cellulaire. Au cours de leur vie, les cellules subissent de nombreux stress et lésions qui peuvent endommager l'ADN. Pour survivre et maintenir leur patrimoine génétique intact, elles ont développé au cours de l'évolution des systèmes de réparation de l'ADN ou de mécanisme d'apoptose (mort cellulaire programmée) qui élimine des cellules dont le génome est lésé ou qui sont potentiellement cancéreuses. Avec l'âge, ces mécanismes de sauvegarde du génome deviennent moins efficaces, d'où le processus de sénescence réplicative qui bloque irréversiblement la prolifération cellulaire.. Cette idée de la « sénescence forcée » qui s'applique par exemple aux grains de beauté représente ainsi une voie qui a évolué pour restreindre le développement des cancers dans les organismes supérieurs.. « La sénescence cellulaire est un phénomène normal pour les cellules humaines et est caractérisée par un arrêt irréversible de la division cellulaire en phase G 1, qui est associée à des changements morphologiques et fonctionnels de la cellule. C'est un mécanisme anti-tumoral très puissantLa sénescence n'est cependant pas un mécanisme parfait d'inhibition de la tumorigenèse car les cellules sénescentes sécrètent in vitro des substances carcinogènes qui peuvent favoriser à long terme le développement de certaines tumeurs. sélectionné par l'évolution »..
Compétition intercellulaire Selon deux biologistes évolutionnistes de l'Université d'Arizona, le vieillissement est inéluctable pour les organismes multicellulaires, et ce compte tenu de l'antagonisme entre la nécessité d'empêcher la prolifération des cellules cancéreuses, et celle de permettre la croissance et le maintien en vie des autres cellules.
Régulation génétique Chez les végétaux, loin d'être une simple dégradation des conditions de vie de la cellule, voire une simple dégénérescence de celle-ci, la sénescence est un processus contrôlé génétiquement. En effet, certains gènes s'expriment uniquement au moment de la sénescence tandis que d'autres deviennent silencieux.
Sénescence cellulaire La sénescence cellulaire a été décrite pour la première fois in vitro par Leonard Hayflick en 1961 en étudiant des fibroblastes primaires (WI-38). Il a observé qu'en culture, ces fibroblastes prolifèrent pendant un nombre limité de doublements de population avant de rester bloqués irréversiblement dans un plateau d’arrêt de croissance.. Ce plateau nommé limite de Hayflick ou plateau de sénescence réplicative est observé pour la plupart des cellules normales ( fibroblastes, cellules endothéliales…) mais pas pour les cellules cancéreuses.
Phénotype des cellules sénescentes vignette|Cellules sénescentes en culture in vitro et réaction au SA-beta Gal.
En culture in vitro, les cellules sénescentes développent certains phénotypes spécifiques permettant de les identifier. Parmi ces phénotypes associés à la sénescence on retrouve : une augmentation de la taille des cellules et étalement sur leur support ; augmentation de la taille des noyaux, parfois accompagnée d’une polynucléation et/ou la formation de micronoyaux ; changements dans la structure de la chromatine (foyers d’hétérochromatine, Foci (SAHF) ; augmentation de l’activité lysosomiale pouvant être associé à une augmentation des activités autophagiques ; accumulation d’agrégats lipido-protéiques (lipofuscine) ; une résistance accrue à l'apoptose ; Métabolisme très actif La sécrétion de nombreux facteurs pro-inflammatoires formant le SASP (Senescence-Associated Secretory phénotype).
Le marquage de l’activité de la β-galactosidase (SA-βgal) est le plus couramment utilisé pour identifier des cellules sénescentes Dimri GP, Lee X, Basile G, Acosta M, Scott G, Roskelley C, Medrano EE, Linskens M, Rubelj I & Pereira-Smith O (1995) « A biomarker that identifies senescenthuman cells in culture and in aging skin » Proc Natl Acad Sci.U.S.A. 92:9363-7. .. La β-galactosidase normalement active à pH 4,5 dans les lysosomes est capable de dégrader le composé X-gal dans des conditions non optimales (pH 6) dans les seules cellules sénescentes du fait de leur forte activité lysosomiale. Bien que certaines études montrent que l’on puisse obtenir un marquage positif avec des cellules en forte confluence , le SA-βgal reste le marqueur le plus souvent utilisé pour identifier des cellules sénescentes comme .
Mécanisme moléculaire de la sénescence cellulaire La principale conséquence moléculaire de la sénescence est un blocage du cycle cellulaire à la transition entre les phases G1 et phases S (phase de réplication de l’ADN). Il existe 2 principales catégories de sénescence cellulaire : la sénescence réplicative et la sénescence prématurée induite par des stress génotoxiques. Ces stress peuvent être de natures génétiques (activation d’oncogène), métaboliques (stress oxydant) ou être environnementaux (drogues cytotoxiques). Bien qu’il y ait des similarités phénotypiques et moléculaires, les sénescences réplicative et prématurée présentent des différences importantes.
Sénescence réplicative