L'acide hyaluronique est un type de polysaccharide (plus précisément une glycosaminoglycane) non fixé à une protéine centrale et largement réparti parmi les tissus conjonctifs, épithéliaux et nerveux animaux.
Il se trouve notamment dans l'humeur vitrée et le liquide synovial. Il est l'un des principaux composants de la matrice extracellulaire ainsi que de certaines mucoprotéines lorsqu'il est associé à une fraction protéique.
Depuis les années 1990, il est très utilisé dans divers dispositifs médicaux, médicamenteux et cosmétiques (présenté dans ce dernier cas comme « antistatique, humectant, hydratant, conditionneur cutané, anti-âge »), bénéficiant d'un effet de mode grandement soutenu par une large publicité commerciale.
Contribuant de façon significative à la prolifération et à la migration des cellules, l'acide hyaluronique est aussi impliqué dans la progression de certains cancers.
Étymologie Le mot « hyaluronique » provient du grec hyalos (traduit par « vitreux », cet acide ayant été de l'humeur vitrée), accompagné du suffixe « uronique » (du fait de son importante teneur en acide uronique).
Structure et aspects biochimiques thumb|300px|Structure de l'acide hyaluronique, polymère d'acide hyalobiuronique.
La structure chimique de l'acide hyaluronique a été déterminée dans les années 1930 dans le laboratoire du chercheur en ophtalmologie américain Karl Meyer.
La chaîne hyaluronique est un polymère de disaccharides (des sucres composés d'acide D-glucuronique et de D-N-acétylglucosamine et liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées β-1,4 et β-1,3)..
Les polymères de cette unité récurrente (monomère) ont in vivo une masse moléculaire comprise entre 10 et .
L'acide hyaluronique est stable du point de vue énergétique, en partie à cause des aspects stéréochimiques des disaccharides qui le composent.
L'acide hyaluronique est le plus simple glycosaminoglycane (GAG) et est le seul d'entre eux à ne pas être sulfaté. Il se retrouve dans tous les tissus (essentiellement embryonnaires), possède une chaîne très longue (des milliers de sucres) et n'a qu'un seul type d'unité disaccharidique. Il est lié à la protéine de façon non covalente. C'est le GAG le plus phylogénétiquement précoce.
Dans l'organisme Il est synthétisé par les hyaluronanesynthases (HAS), formées dans les cellules mésenchymateuses, épithéliales et immunitaires ainsi que dans les cellules souche mésenchymateuse et hématopoïétique.
Comme il est naturellement présent dans le corps humain, en ont déduit qu'il était sans danger et adapté à de nombreuses applications biomédicales ou cosmétiques visant ces tissus.
Le premier produit biomédical à base d'acide hyaluronique, Healon, développé dès les , pour des usages en chirurgie ophtalmique : transplantation de cornée, cataracte, glaucome
De nombreux et différents types d'acide hyaluronique (d'un poids moléculaire variant entre 10 et ) sont trouvés dans les organismes animaux ( a donné environ 15 grammes chez l’adulte humain, avec un turnover de l’ordre de 1/3 (soit 1/3 de l’acide hyaluronique de l’organisme dégradé et synthétisé chaque jour), pour une teneur sérique variant d'un « facteur 10 » (de 10 à 100 microgrammes par litre de sang, toujours très élevée dans le derme ( en moyenne). L'acide hyaluronique est naturellement présent dans divers tissus tels que la peau (essentiellement dans l'espace intercellulaire de l'épidermeTammi R, Ripellino JA, Margolis RU, Tammi M, Localization of epidermal hyaluronic acid using the hyaluronate binding region of cartilage proteoglycan as a specific probe, J Invest Dermatol, 1988;90:412–414) et le cartilage. Sa teneur est anormalement élevée dans le sérum de patients porteurs de certaines maladies (dont la cirrhose, l'arthrite rhumatoïde et la sclérodermie)..
Fonctions Dans les articulations, l'acide hyaluronique participe à la lubrification et à la protection des zones de frottement, en augmentant la viscosité du liquide synovial et en maintenant l'élasticité du cartilage.
Dans la peau, il comble les espaces intercellulaires et participe à l'hydratation et la cohésion des tissus. Il contrôle l'angiogenèseSlevin M., Krupinski J., Gaffney J. , Hyaluronan-mediated angiogenesis in vascular disease: uncovering RHAMM and CD44 receptor signaling pathways, Matrix Biol., 2007, 26:58–68.
Il joue aussi un rôle dans l'inflammation et la cicatrisation., mais aussi dans la prolifération de certains cancersToole B.P., Hyaluronan: from extracellular glue to pericellular cue, Nat. Rev. Cancer, 2004;4:528–539 et les réactions immunitairesTermeer C., Sleeman J.P. et Simon J.C., Hyaluronan — magic glue for the regulation of the immune response?, Trends Immunol., 2003;24:112–114.
L'acide hyaluronique est impliqué dans la croissance cellulaire. Dans les années 1980, sur des cultures cellulaires in vitro de fibroblastes de murins, on démontre une corrélation positive entre le taux d'acide hyaluronique et le degré et la vitesse de prolifération cellulaire : en phase de croissance logarithmique des cellules cutanées, la quantité d’acide hyaluronique endogène augmente.. Des essais in vitro sur le fibroblaste humain montrent aussi que l’acide hyaluronique favorise la synthèse de tubuline (une protéine majeure du cycle cellulaire).. Certains en déduisent que des acides hyaluroniques non endogènes (apportés par des crèmes ou des injections) pourraient contribuer à supprimer des rides ou à retendre des tissus devenus mous ou flasques avec l'âge.
Production : à la manière des tissus osseux, la chaîne hyaluronique est produite en permanence, mais aussi dégradée en permanence. Ses produits de dégradation ont des propriétés spécifiques : ils se fixent à la protéine CD44, activant les récepteurs de type Toll 4 et 2Jiang D., Liang J. et Noble P., Hyaluronan in tissue injury and repair, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 2007, 23:435–496. intervenant dans l'inflammation.
Histoire médicale En 1934, deux chercheurs américains en ophtalmologie (Karl Meyer et John Palmer) s'intéressent à un mucopolysaccharide associant la de N-glucosamine et l'acide glucuronique en proportions équimolaires, qu'on a d'abord trouvé dans l’humeur vitrée, le cordon ombilical et la synovie, les reins et la peau de bovins et des porcins mais aussi chez les humains.. Dans les années 1950, on s'interroge encore sur ses fonctions physiologiques.
On retrouve aussi la molécule chez certaines bactéries (dont les dangereux streptocoques hémolytiques de type A et C). Il apparaît que, selon sa localisation, la molécule d’acide hyaluronique présente un poids moléculaire variable, témoin d’un degré de polymérisation plus ou moins élevé..
On note aussi que des taux importantes d'acide hyaluronique dans certains fluides biologiques peuvent indiquer des pathologies très différentes (par exemple dans les sécrétions pulmonaires des asthmatiques et de certains patients en train de développer certains cancers du poumon (mésothéliomes)..
Histoire économique Dans les pays riches où le baby boom est suivi par une phase de vieillissement de la population, l'acide hyaluronique suscite de nombreux espoirs médicaux et commerciaux de la part de l'industrie pharmaceutique et des cosmétiques (principalement de la chirurgie reconstructrice).
Ceci en a fait un sujet travaillé par de nombreux laboratoires dans le monde, avec plus de 3000 articles médicaux publiés sur le sujet, selon Pubmed, entre 2019 et 2020)..
En 2012, le marché de l'acide hyaluronique en pharmacie a été estimé à .
Histoire industrielle et fabrication L'acide hyaluronique est principalement issu de deux procédés : Extraction de crêtes de coq (obtenues à bas prix en tant que déchet d'abattoir recyclé), après broyage, traitement chimique et purification. ; Fermentation bactérienne : les filaments d'acide hyaluronique sont synthétisés par des bactéries programmées pour cela. Novozymes (Danemark) a finalisé en 2012 la construction en Chine d'une unité de production d'acide hyaluronique, par fermentation de bactéries Bacillus subtilis. Les risques de contamination par des impuretés virales ou des endotoxines (fabrications à partir des crêtes de coq ou par fermentation de bactéries streptococcus) sont ainsi réduits.. Actuellement, l'acide hyaluronique est obtenu par fermentation de végétaux qui en contiennent naturellement, tels que le blé, le maïs ou le soja.
L'avènement du génie génétique et des OGM utilisés en fermenteur a permis que l’acide hyaluronique soit ensuite plutôt produit par des cellules bactériennes.
Viscosité La viscosité du gel est proportionnelle au poids moléculaire (exprimé en daltons) et à la longueur des chaînes du polymère. La viscosité détermine aussi la vitesse de dégradation du produit après implantation.
Dégradation Des études ont montré une influence des processus inflammatoires et la production de radicaux libres dans la dégradation des chaînes d'acide hyaluronique au sein des articulations dans le cadre de pathologies inflammatoires articulaires... L'influence de l'exposition au soleil et la production de radicaux libres qui en résulte. pourrait avoir le même effet sur sa dégradation.
in vivo, l'acide hyaluronique est dégradé par une enzyme dédiée : l’hyaluronidase, présente au sein de tout organisme et permettant le renouvellement constant des chaînes d'acide hyaluronique dans l'organisme. Un humain moyen de contiendrait environ d'acide hyaluronique dont serait renouvelé chaque jour. La peau contient à elle seule 50 % de cette quantité d'acide hyaluronique..
Efficacité, échecs et effets secondaires Cet acide a été promu au nom du fait qu'il est naturellement présent dans le corps. La communication de l'industrie des cosmétique omet souvent de dire qu'il est également détruit dans le corps humain, faisant que ses effets ne sont pas durables (selon une étude prospective (2011), certains acides hyaluroniques de poids moléculaire moyen sont efficaces contre la douleur liée à l’hypertrophie synoviale avec aussi un effet anti-inflammatoire (sur le critère de l’activité doppler), mais l'effet ne perdurera pas plus que jusqu’à moins de .
On l'a introduit dans de nombreuses crèmes de beauté et produits similaires supposés faire disparaitre les rides ou d'autres imperfections du corps, développés à grand renfort de publicité depuis la fin du .
Les médecines esthétique et prétendument anti-âge se sont aussi largement approprié l'acide hyaluronique, alors souvent utilisé en injections de comblement, parfois associé à la chirurgie esthétique. Mais des effets secondaires, parfois graves sont apparus : apparition d'irrégularités cutanées ou sous-cutanées, inesthétiques ; injections mal réalisées (par exemple dans le cas d'infiltrations non échoguidées dans les poches synoviales des articulations (sans échoguidage, selon les études, le produit serait administré hors de l'articulation jusqu'à 42 % des cas) ; graves nécroses tissulaires induites par les injections intra-vasculaires, potentiellement à risque, ce qui a imposé la nécessité de formaliser la procédure à suivre en cas de survenue de complication. ; survenue de cécité (complication la plus grave, avec le risque nécrotique)..
Concernant la viscosupplémentation, dans de nombreux cas, il ne se montre pas plus efficace qu'un placebo ou un corticoïde, mais son effet semble parfois plus prolongé dans le temps (par rapport à celui du corticoïde ou du placeboSalmon C. et Loeuille D. (2007), Acide hyaluronique dans la hanche : pour ou contre ?, Arthritis Rheum., 56, 2278-87.).
Tolérance L’hyaluronidase, qu'elle soit d'origine humaine recombinante ou ovine, si elle est pure, utilisée à ce type de fins ne présente généralement pas à ce jour de problème de tolérance (même à forte dose), mais des cas de réactions allergiques sont documentés, imposant un test préalable.. Le profil de réaction de l'acide hyaluronique à l’hyaluronidase dépend du type d'acide hyaluronique utilisé. mais aussi de l’hyaluronidase utilisée..