La chimiothérapie est l'usage de certaines substances chimiques pour traiter une maladie. C'est une technique de traitement à part entière au même titre que la chirurgie ou la radiothérapie.
De nos jours et dans le langage courant, le terme « chimiothérapie » est principalement utilisé pour désigner les traitements médicamenteux (agents chimiothérapeutiques cytostatiques et antinéoplasiques) contre le cancer. On désigne l'antibiothérapie comme chimiothérapie antibactérienne mais, dans la pratique médicale, le mot est plus habituellement utilisé dans le contexte du traitement de la tuberculose.
Une autre utilisation des agents chimiothérapeutiques est le traitement des maladies auto-immunes.
Histoire La première utilisation connue de la chimiothérapie remonte à l'usage de l'écorce de quinquina par les Indiens du Pérou dans le traitement de fièvres, qui fut importée en occident sous le nom d'herbe des Jésuites au .
Le père de la chimiothérapie moderne est Paul Ehrlich, dans le laboratoire duquel, en 1908, Sahachiro Hata a découvert l'arsphénamine, un composé de l'arsenic utilisé pour traiter la syphilis et la trypanosomiase. Plus tard vinrent la mise au point de la sulfamidochrysoïdine par Domagk, qui permit au laboratoire d'Ernest Fourneau d'ouvrir la voie de la sulfamidothérapieVoir : , et la découverte de la pénicilline G par Alexander Fleming en 1929.
D'abord limitée au traitement des maladies infectieuses, la chimiothérapie s'est ensuite étendue à toutes les branches de la médecine, en particulier à la cancérologie et à la psychiatrie (neuroleptiques, antidépresseurs et lithium)Psychopharmacologie : Chimiothérapies psychiatriques Pierre DENIKER - Encyclopædia Universalis [en ligne], consulté le 14 octobre 2014..
Chimiothérapie anticancéreuse Le cancer est la multiplication incontrôlée de cellules (dégénérescence cellulaire), due à des mutations génétiques (ADN endommagé) et, de façon occasionnelle, à une prédisposition héréditaire à développer certaines tumeurs.
La majorité des substances chimiothérapeutiques fonctionnent par arrêt de la mitose (division du noyau des cellules), en ciblant efficacement les cellules se divisant trop rapidement. Comme ces substances peuvent endommager les cellules, elles sont dites « cytotoxiques ». Certaines de ces molécules provoquent un véritable « suicide cellulaire » : l'apoptose.
La plupart des antinéoplasiques utilisés aujourd'hui ne sont pas des médicaments récents, ni à effet spécifique sur les cellules néoplasiques, si bien qu'ils touchent également les cellules saines. Les progrès thérapeutiques observés viennent en partie des modalités d'administrations des médicaments et de leurs combinaisons.
, les chercheurs ne sont pas capables de localiser des caractéristiques particulières des cellules malignes, qui les rendraient précisément identifiables (mis à part quelques exemples récents tels le « chromosome de Philadelphie » ciblé par le mésilate d'imatinib). Cela implique que d'autres cellules à division rapide, telles les cellules responsables de la pousse des cheveux ou de la régénération de l'épithélium intestinal, ou les cellules sanguines, sont également affectées. Ceci explique les effets secondaires couramment rencontrés, comme la perte des cheveux, les infections dues a la neutropénie (manque de globules blancs), anémies (destruction des globules rouges) et les hémorragies (destruction des plaquettes). Cela nécessite parfois des moyens de lutte contre ces effets secondaires : mise en chambre stérile, transfusions sanguines, injections d'érythropoïétine (EPO) ou de facteurs de croissance (Lenograstim), etc.
Cependant, certaines molécules produisent moins d'effets secondaires que d'autres, autorisant les médecins à ajuster les régimes à l'avantage de certains patients, dans certains cas.
Étant donné que la chimiothérapie affecte la division cellulaire, les tumeurs à forte croissance (cas des leucémies ou de certains lymphomes, parmi lesquels la maladie de Hodgkin) sont plus sensibles au traitement car une grande partie des cellules tumorales effectuent des divisions cellulaires en continu.
Les cellules cancéreuses sont le produit de plusieurs mutations successives de cellules normales, ayant généralement, à l'origine, une différenciation des autres cellules de par leur fonction précise dans l'organisme. Avec le temps, les cellules tumorales accumulent plus de mutations et perdent progressivement cette différenciation et ce fonctionnement normal. Les substances chimiques utilisées en chimiothérapie affectent plus efficacement les « jeunes » tumeurs (c’est-à-dire les plus différenciées) car généralement, à un plus haut niveau de différenciation, la cellule préserve encore au moins une partie de son fonctionnement initial, dont le contrôle de la multiplication. Aussi, autour du centre de certaines tumeurs solides, il n'y a plus de division cellulaire, ce qui rend ces cellules insensibles à la chimiothérapie. Un autre problème avec les tumeurs solides est que les agents utilisés atteignent rarement le centre de la tumeur. Pour résoudre ce problème, on a recours à la curiethérapie et, bien sûr, à la chirurgie.
Types et posologie des médicaments
La majorité des médicaments en chimiothérapie peuvent se subdiviser en : agents alkylants, antimétabolites, alcaloïdes végétaux, inhibiteurs de la topoisomérase, et antibiotiques antitumoraux. Tous ces médicaments affectent à un certain point la mitose ou la synthèse et la fonction de l'ADN.
Certains nouveaux agents n'agissent pas directement sur l'ADN. C'est le cas de l'inhibiteur de la tyrosine kinase autorisé en 2001, le mésylate d'imatinib, qui cible directement une anomalie moléculaire chez certains types de cancer (leucémie myéloïde chronique, tumeurs stromales gastro-intestinales, dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand).
D'autres médicaments modifient le comportement des cellules tumorales sans pour autant attaquer directement les cellules. On utilise notamment des hormones pour ce genre de thérapie adjuvante.
Le dosage de chimiothérapie peut être très difficile : une dose trop faible sera inefficace contre la tumeur, tandis qu'à dose excessive la toxicité sera intolérable pour le patient. C'est pourquoi dans beaucoup d'hôpitaux ont été mis en place des « procédés de dosage » afin d'obtenir des traitements corrects.
En général, le dosage est ajusté à la « surface du corps » du patient, approximée par un calcul à partir de sa taille et de son poids. , des scientifiques ont identifié de petites pompes à la surface des cellules cancéreuses qui expulsent la chimiothérapie de l'intérieur de la cellule. Des recherches s'activent sur la glycoprotéine P et d'autres micropompes effluentes. Des inhibiteurs de la fonction de la glycoprotéine P sont en cours depuis juin 2007 pour augmenter l'efficacité des chimiothérapies.
Agents alkylants Les agents alkylants sont ainsi nommés grâce à leur capacité à ajouter un groupe alkyle à un grand nombre de groupes électronégatifs dans certaines conditions (présentes dans les cellules cancéreuses). Ils arrêtent la croissance de la tumeur en liant ensemble les nucléotides guanines dans la double hélice d'ADN, attaquant ainsi directement l'ADN. Les deux brins ne peuvent ainsi pas se dérouler ni se séparer, entraînant pour la cellule une incapacité à répliquer son ADN : la cellule ne peut alors plus se diviser. Ces agents n'agissent généralement pas spécifiquement, certains nécessitent une conversion in vivo en substances actives (par exemple le cyclophosphamide).
Exemples : cisplatine, carboplatine (ou paraplatine), ifosfamide, chlorambucil, busulfan, thiotépa.
Antimétabolites Les antimétabolites prennent la place des purines ou des pyrimidines qui sont les composants élémentaires de l'ADN, les nucléotides. Ces éléments ne peuvent alors pas s'incorporer à l'ADN lors de la phase S du cycle cellulaire, arrêtant ainsi le développement et la division cellulaire.
Les antimétabolites se répartissent en trois groupes selon le type de cible qu'ils atteignent : les antipyrimidines. Par exemple le 5-fluorouracile (5-FU) qui inhibe la thymidylate synthase ; les antipurines. La fludarabine inhibe l'ADN polymérase, l'ADN primase et l'ADN ligase I et est exclusivement active lors de la phase S (étant donné que ces enzymes sont très actives lors de la réplication cellulaire) ; les antifolates. Le méthotrexate (antagoniste du folate) inhibe la dihydrofolate réductase, enzyme essentielle à la synthèse des purines et des pyrimidines.
L'hydroxyurée peut également être classée parmi les antimétabolites.
Alcaloïdes végétaux Ces alcaloïdes sont des dérivés de végétaux et bloquent la division cellulaire en empêchant la synthèse des microtubules et la formation du fuseau mitotique. Ce fuseau est vital pour la division cellulaire, qui ne peut alors plus s'effectuer.
Exemples : les vinca-alcaloïdes, comme la vincristine, la vinblastine ou la vinorelbine qui se lient à des sites spécifiques de la tubuline, inhibent l'assemblage des tubulines en microtubules ; le nouveau groupe de taxanes (paclitaxel [de Taxus brevifolia] avec son dérivé synthétique docétaxel) inhibe la division en stimulant la polymérisation des tubulines, améliorant la formation et la stabilité des microtubules. Ceux-ci ne peuvent alors pas se dégrader, et les chromosomes ne peuvent plus migrer vers les pôles du noyau ; les épothilones, produits d'une myxobactérie, ont le même mécanisme d'action que les taxanes, et semblent avoir une activité anticancéreuse similaire.
Inhibiteurs de la topoisomérase Les topoisomérases sont des enzymes essentielles qui maintiennent la topologie de l'ADN. L'inhibition de la topoisomérase de type I ou de type II gênent à la fois la transcription et la réplication de l'ADN en dérangeant le superenroulement de l'ADN.
Exemples d'inhibiteurs du type I : dérivés de la camptothécine (irinotécan et topotécan).
Exemples d'inhibiteurs du type II : amsacrine, anthracyclines, dérivés de l'épipodophyllotoxine.
Antibiotiques anti-tumoraux Il existe beaucoup d'antibiotiques antitumoraux différents, mais en général ils empêchent la division cellulaire par plusieurs moyens : liaison à l'ADN en s'intercalant entre deux bases de nucléotides adjacents et en les empêchant de se séparer ; inhibition de l'ARN empêchant la synthèse d'enzymes ; gêne de la réplication cellulaire.
Ils sont produits par diverses souches de la bactérie . Exemples : anthracyclines : doxorubicine et daunorubicine (qui inhibent aussi la topoisomérase ) ; actinomycine D ; mitomycine C ; plicamycine ; bléomycine. Ce dernier agit de manière unique en oxydant le complexe ADN-bléomycine-Fe() formant ainsi des radicaux libres, qui induisent des dommages et des aberrations chromosomiques.
Inhibiteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
Hormonothérapie Plusieurs types de tumeurs peuvent être traités à l'aide d'hormones. Des cancers formés dans des tissus tels que les glandes mammaires et la prostate peuvent être inhibés ou stimulés par des changements appropriés dans la régulation des hormones. Les stéroïdes (souvent le dexaméthasone) peuvent inhiber la croissance de la tumeur ou de l'œdème associé (tissu enflé) et ainsi causer la régression de la tumeur du ganglion lymphatique. Le cancer de la prostate est assez sensible à la finastéride, un agent qui bloque la conversion périphérique de la testostérone en 5-hydroxytestostérone ; en d'autres termes, la 5-hydroxytestostérone qui est censée stimuler la prostate n'est plus fabriquée, résultant en une inhibition de la croissance cellulaire du cancer de la prostate.