Le syndrome de Williams (SW), ou syndrome de Williams et Beuren, ou encore syndrome de Williams-Beuren (SWB), décrit en , est une maladie dont l'origine génétique chromosomique monosomique, liée à une microdélétion (perte d’un petit fragment d'un chromosome), a été démontrée en , et également une particularité syndromique neurodéveloppementale et multisystémique. Elle est caractérisée par un déficit intellectuel, dans la plupart des cas, ou certaines difficultés cognitives, associées à une malformation cardiaque, fréquemment, à un faciès particulier (très discret dans la petite enfance) et à un comportement hypersocial variables caractéristiques de l'individu affecté. Il s'y ajoute des problèmes physiques, en particulier, presque toujours, des anomalies diverses du tissu conjonctif, et parfois une hypercalcémie à la naissance, dans environ 20 % des cas, se résorbant spontanément en règle générale entre et , un retard de croissance in utero et/ou dans l'enfance, des troubles psychomoteurs et, de façon moins systématique, une hypersensibilité aux bruits, qui a pour côté positif une intelligence musicale élevée, l'intelligence pouvant également être supérieure y compris à la moyenne générale en certains domaines socio-émotionnels et verbaux.

La recherche sur les gènes impliqués dans le syndrome de Williams a permis de comprendre leurs rôles dans les comportements prosociaux chez l'humain et chez d'autres animaux.

Historique

Cette maladie génétique porte les noms du cardiologue néo-zélandais J. C. P. Williams, qui le premier identifia en Williams JC, , Lowe JB, « » Circulation 1961;24:1311-8. cette maladie comme réunissant en règle générale une malformation cardiaque (sténose aortique congénitale ), une déficience intellectuelle et des traits faciaux « elfiques » caractéristiques, et du pédiatre allemand A.J. Beuren (de l'université de Göttingen), qui décrivit indépendamment cette association en Beuren AJ, Apitz J, Harmjanz D. « » Circulation 1962;26:1235-40..

Sa cause fut initialement attribuée à un surdosage en vitamine D Friedman WF, Roberts WC. « » Circulation 1966;34:77-86. (dont l'apport peut poser problème), mais son origine génétique fut suspectée au début des Sadler LS, Robinson LK, Verdaasdonk KR, Gingell R. « » 1993;47:468-70.. Il fut alors démontré que la maladie correspondait, non pas à une mutation, mais à une délétion d'au moins un gène Ewart AK, Morris CA, Atkinson D « » 1993;5:11-6..

Cause Microdélétion hémizygote de du du retrouvée dans 95 % des cas.

Cette microdélétion vient indifféremment du chromosome paternel ou maternel. Elle entraîne jusqu'à la suppression de plus de . La zone microdélétée correspond à une zone où sont situés de nombreux gènes (ou pseudo-gènes) dupliqués, ce qui expliquerait la plus grande probabilité d'erreur au cours de la méiose. Les gènes les plus habituellement impliqués sont : ELN codant l'élastine. ;

GTF21 ;

.

L'essentiel des cas est sporadique (le père et la mère portant des versions normales du ). La maladie ne compromettant pas la fertilité, une transmission de type autosomique dominante reste possible Morris CA, Thomas IT, Greenberg F. « » 1993;47:478-81..

En 2018, les scientifiques ont pu mettre en évidence que le syndrome résulte d'une délétion de ..

Épidémiologie Sa prévalence exacte est mal évaluée et inconnue dans certains pays, elle concernerait environ 1 naissance sur à 1 naissance sur selon Orphanet (2024)orphaNet (2024 Fiche Le syndrome de Williams (PDF, 21 pages), consulté 02 08 2024; voire sur Strømme P, Bjørnstad PG, Ramstad K. « » 2002;17:269-71. ..

Diagnostic Clinique L'enfant a plus de probabilités qu'en population générale d'être né avant terme, relativement petit et léger.. La postmaturité est, elle aussi, en surrisque et fréquemment associée à un retard relatif de croissance staturo-pondérale intra-utérine.. Le jeune enfant présente dans beaucoup de cas des troubles digestifs avec vomissements, douleurs abdominales responsables de pleurs fréquents, signes pouvant évoquer une maladie de Hirschsprung. Il est généralement hypotonique, avec une hernie ombilicale (chez deux enfants sur cinq) et un strabisme. Dans la plupart des cas, le langage est tardivement acquis mais de bonne qualité.. Un retard modéré à la marche est fréquent.

Le diagnostic du syndrome de Williams se fait cliniquement sur l'association de plusieurs signes.

Le comportement caractéristique est celui d'une personne hypersociable, très gentille, serviable, souriante, mais avec un moindre discernement entre les liens sociaux et émotionnels, parfois rendus problématiques par une désinhibition, source de vulnérabilité. Un signe commun est l'hypersensibilité au bruit Gothelf D, Farber N, Raveh E, Apter A, Attias J. « » 2006;66:390-5. (hyperacousie dans environ 95 % des cas, qui s'atténue ordinairement avec l'âge).. Bien que les personnes porteuses soient réputées douées pour apprendre la musique, leur réputation d' n'est pas scientifiquement étayée Hopyan T, Dennis M, Weksberg R, Cytrynbaum C. « », , 2001;7:42-53.. Chez l'adulte, il existe fréquemment une anxiété, des troubles de l'attention Davies M, Udwin O, Howlin P. « » 1998;172:273-6..

Certains cas de syndrome de Williams montrent une affinité particulière pour les rythmes et l'expression lyrique des émotions et ont été qualifiés de savants. Bien que la capacité attentionnelle de ces personnes soit éphémère, elles peuvent passer des heures à écouter ou produire de la musique. Un taux élevé d'oreille absolue existe dans cette population, caractère commun aux plus grands compositeurs. Un garçon atteint de ce syndrome était capable de synchroniser des rythmes différents (un pour chaque main) dans le même espace de temps..

Gloria Lenhoff est une chanteuse soprano atteinte du syndrome de Williams. Elle est capable de chanter plus de , en différentes, avec un accent rapporté comme étant parfait, et possède aussi l'oreille absolue. Son QI rapporté est d', et elle ne peut pas réaliser une opération arithmétique de base.

Une cardiopathie congénitale est présente chez environ 75 % des enfants atteints. L'anomalie cardiaque la plus fréquente (presque toujours présente, mais pas toujours, et parfois associée à d'autres, constituant globalement un signe assez caractéristique) est une détectée ou suspectée après la naissance sur un souffle cardiaque (le plus rare problème cardiaque de malformation congénitale, présent dans la population générale), et très rarement in utero à partir de l'imagerie médicale (échographie). Le rétrécissement peut atteindre également d'autres artères. Le rapport « intima/media » mesuré au niveau d'une artère carotide semble constamment augmenté Sadler LS, Gingell R, Martin DJ. « » 1998;132:354-6.. Il peut exister également des anomalies des valves cardiaques Scheiber D, Fekete G, Urban Z « » 2006;118:538-42.. Une hypertension artérielle est constatée dans près de la moitié des cas Broder K, Reinhardt E, Ahern J, Lifton R, Tamborlane W, Pober B. « » 1999;83:356-60..

Le faciès est habituellement caractéristique bien qu'assez discret (surtout chez le jeune enfant) et pas nécessairement reconnaissable, avec d'autant plus de complexité qu'un syndrome dysmorphique craniofacial variable peut être bien plus présent dans certains cas et aucune spécificité n'être vraiment détectable dans d'autres : habituellement décrit comme le visage d'un elfe (ou lutin), le associe tête déformée plutôt ronde puis allongée, profil plat, long cou et grand front, joues pleines et proéminentes ou dites bajoues avec plus ou moins d'hypoplasie malaire, grande bouche un peu charnue avec lèvre inférieure éversée pouvant être hypotonique, pointe du nez retroussée à bulbeuse ou nez court et rond dit en bouton, narines antéversées, petit menton, mâchoire affectée et rétrognathisme, déficit de construction du plancher osseux à ce niveau (pouvant affecter l'élocution, l'articulation, l'alimentation, associé aux problèmes dentaires), cas de gonflement du contour oculaire, d'œdème orbitaire ou yeux un peu bridés, épicanthus., comblement orbitaire., parfois iris étoilés (zone de transition chromatique avec la pupille, correspondant à une hétérochromie centrale) surtout chez les personnes aux yeux bleus et gris. et motifs oculaires en dentelle, plus rarement tortuosité des vaisseaux rétiniens., écartement peu ou pas normal des yeux (hypertélorisme ou ), largeur ou étroitesse anormale concernant les dimensions du front, long philtrum parfois flou, peau fine, délicate, parfois oreilles déformées, décollées, proéminentes, cheveux plutôt ondulés ou bouclés et fins ou cassants. Une microcéphalie modérée peut être mesurée.. Les personnes familières de ces traits en reconnaîtront mieux les manifestations parfois franches et accentuées avec l'âge, la plupart du temps légères, non pas frappantes isolément mais relativement communes à l'ensemble des variations individuelles.

Un retard mental existe dans 75 % des cas environ., et divers troubles sont possibles y compris par ailleurs, notamment psychomoteurs globaux et fins, visuo-spatiaux, mathématiques ou de compréhension de certains énoncés. Parfois, le profil global est de haut niveau sauf dans ces domaines..

Le quotient intellectuel moyen des personnes atteintes reste environ de 40-50 à 70-85., ce qui correspond au maximum à une moyenne basse, mais avec de meilleurs résultats qui peuvent surprendre aux tests verbaux, un contraste plus ou moins important avec certains problèmes de perception, des aptitudes quantitatives relativement préservées sur ce plan, voire des aptitudes verbales d'un niveau de subtilité exceptionnel y compris par rapport à la moyenne générale, une intelligence musicale et socio-émotionnelle aussi particulière et élevée, une certaine mémoire auditive, visuelle, et même une hypermnésie à long terme, en dépit des difficultés.

Dans bien des cas, ces personnes ne peuvent pas faire d'opérations mathématiques ou reproduire des dessins simples, une difficulté dont le niveau est très variable et globalement proportion des autres résultats intellectuels. Il est fréquent qu'un rythme et une éloquence verbaux entre la moyenne basse et le surdon contrastent avec des capacités de dessin médiocres ou mauvaises. En général, l'acquisition de la lecture ne pose pas de problèmes mais celle de l'écriture et du calcul est notamment compliquée par l'aspect graphique de la dyspraxie (dysgraphie) et la dyscalculie variables.

Le diagnostic est habituellement posé entre en raison de l'impossibilité d'avoir une scolarité ordinaire à cause de ce léger retard intellectuel, le cas échéant, et/ou des troubles cognitifs, dys et psychomoteurs au sens large.

Il peut également exister des troubles visuels et orthoptiques, une myopie, un nystagmus, et/ou une difficulté à effectuer des mouvements oculaires volontaires et contrôlés.

L'examen neurologique peut montrer des signes extrapyramidaux, une hyper-réflexivité.

Au niveau biologique, une hypercalcémie peut être détectée : elle serait présente chez 5 à 50 % des personnes atteintes du syndrome. Elle s'accompagne d'une fuite urinaire de calcium. Le mécanisme de ces anomalies n'est pas clair. Le diabète semble être plus fréquent que dans la population générale Cherniske EM, Carpenter TO, Klaiman C « » 2004;131:255-64., l'intolérance glucidique moyenne être plus marquée. Une hypothyroïdie généralement modérée n'est pas rare Stagi S, Bindi G, Neri AS « » 2005;63:456-460..