Les syndromes neurologiques paranéoplasiques sont rares et surviennent chez environ 1 % des patients souffrant de cancer. Les SNP précèdent la survenue du cancer dans près de 80 % des cas. Si toutes les parties du système nerveux peuvent être touchées, certains syndromes considérés comme caractéristiques, doivent faire systématiquement rechercher un cancerGraus, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004.

Le diagnostic de syndrome neurologique paranéoplasique

Par définition, les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) résultent d’une atteinte du système nerveux, chez des patients développant un cancer, qui ne dépend ni d’une infiltration néoplasique, ni de la toxicité des traitements, ni de l’immunodépression accompagnant certaines tumeurs. Restée longtemps mystérieuse, la physiopathologie des SNP implique vraisemblablement un processus auto-immun initialement dirigé contre la tumeur et qui reconnaît le système nerveux par un mécanisme d’immunité croisée. L’identification ces 20 dernières années d’auto-anticorps, dits onconeuronaux, reconnaissant des antigènes communs aux tumeurs et au système nerveux est actuellement l’argument le plus fort en faveur de cette hypothèse. Les SNP sont divers. Certains affectent le système nerveux central, d’autres le système nerveux périphérique. Hormis ce dernier groupe où le processus lésionnel est plus complexe, l’atteinte neurologique résulte d’une destruction neuronale expliquant le caractère habituellement irréversible des SNP ainsi que leur gravité. Cette atteinte dévastatrice est, en général, subaiguë, s’installant en quelques semaines, parfois en quelques jours. Dans près de 80 % des cas, le SNP précède la découverte du cancer de quelques mois à plusieurs années. La tumeur est alors souvent de très petite taille, occulte et à un stade limité de son extension. Reconnaître le caractère paranéoplasique d’un syndrome neurologique permet donc d’anticiper la recherche du cancer et de le diagnostiquer à un stade précoce de son évolution. Le cancer à petites cellules du poumon est le cancer le plus fréquemment associé aux SNP suivi par les cancers gynécologiques (sein, ovaire, utérus), mais tout type de cancer peut survenir, y compris des cancers hématologiques.

La mise en évidence des anticorps anti-onconeuraux est une des avancées les plus importantes des dernières années. Ils constituent à l’heure actuelle un point clef du diagnostic des SNP. Onze anticorps ont été identifiés à ce jour dont 6 sont considérés comme bien caractérisés et 5 comme partiellement caractérisés selon les critères du groupe européen. Ces anticorps sont globalement associés à un syndrome neurologique relativement précis et à un type de tumeur déterminé. Leur spécificité diagnostique est très élevée (environ 90 %) même si on peut les trouver chez 1 à 16 % des patients ayant un cancer sans SNP mais avec un titre habituellement plus faible que chez les patients ayant un SNP.

En pratique diagnostique, ces anticorps ont un rôle fondamental : leur détection permet d’affirmer que le syndrome neurologique est bien paranéoplasique ; en fonction de leur spécificité, ils orientent la recherche de la tumeur en cause. Ils permettent donc de mettre en œuvre le plus précocement possible les moyens nécessaires au diagnostic de la tumeur sous-jacente. Il s’agit là d’un point crucial dans la prise en charge des patients atteints de SNP. Cela permet de découvrir des tumeurs à un stade d’évolution en général limité. Par ailleurs, comme cela a été dit, ces syndromes souvent dévastateurs et irréversibles ne sont habituellement pas ou peu sensibles aux traitements immunosuppresseurs. Il ressort d’études récentes que le moyen le plus efficace de stabiliser l’état neurologique des patients est de traiter au plus tôt le cancer en cause.

Jusqu’à présent, un des facteurs limitants du diagnostic précoce des cancers, une fois identifié l’anticorps, était la taille de la tumeur souvent inférieure aux limites de détections des méthodes radiologiques conventionnelles. Plusieurs études récentes montrent l’intérêt du PET scanner au 18-FDG qui permet de détecter des lésions tumorales à un stade infra centimétrique. Néanmoins, si le PET scanner est très sensibles, il est relativement peu spécifique. Sa valeur prédictive positive est alors considérablement accrue quand elle s’associe à la présence d’un anticorps onconeural, pouvant atteindre 85 % (par exemple fort risque de métastases ganglionnaires médiastinales d’un cancer à petites cellules du poumon en cas d’anticorps anti-Hu + fixation du traceur dans le médiastin). Dans un certain nombre de cas, les tumeurs ne sont diagnostiquées que lors d’une exploration chirurgicale.

Tous ces éléments montrent la nécessité d’un recours rapide à un groupe spécialisé lorsqu’un SNP est suspecté pour hiérarchiser les explorations et assurer un diagnostic le plus rapide possible. À l’inverse, si le diagnostic de SNP n’est pas assuré, il faut éviter aux patients des explorations lourdes et risquées à la recherche d’une tumeur qui n’existe pas.

Les syndromes cliniques

Neuropathie sensitive subaiguë de Denny-Brown

Particularités cliniques Cette neuropathie se traduit par l’installation subaiguë de douleurs et de paresthésies affectant le plus souvent les membres supérieurs de façon asymétrique. Par la suite, les troubles sensitifs progressent rapidement aux quatre membres avant de se stabiliser (6-9 mois). L’aggravation des troubles sensitifs est responsable d’une ataxie dite sensitive et de mouvements pseudoathétosiques des mains. L'examen neurologique montre une aréflexie et des troubles sensitifs touchant tous modes. Dans 30 % des cas, les patients souffrent d’un engourdissement uni ou bilatéral du visage liée à une atteinte des ganglions des nerfs trijumeaux. La surdité neurosensorielle et les troubles sensitifs localisés au niveau du tronc sont plus rares. Le handicap est souvent sévère liée à l’importance de l’ataxie. Plus rarement, chez 10 % des patients, cette neuropathie présente une évolution modérée et très lente. Ces patients peuvent rester valides et avoir une vie normale pendant des années sans aucun traitement anti-tumoral ou immunosuppressif. La neuronopathie sensitive paranéoplasique n'est pas toujours un syndrome isolé et l'examen neurologique peut montrer l’atteinte des nerfs moteurs, du système nerveux périphérique autonome, ou du système nerveux central (encéphalomyélite). La dysautonomie peut se manifester par une pseudo-obstruction digestive, des troubles du rythme cardiaque et/ou tensionnels. Les études électrophysiologiques montrent une atteinte marquée, mais non exclusive, des fibres sensitives, avec des potentiels sensitifs diminués ou absents. Le LCR peut montrer une pléiocytose lymphocytaire modérée. Lorsqu’une biopsie nerveuse (nerf sural externe) est pratiquée, celle-ci montre une perte des fibres nerveuses avec de possibles infiltrats inflammatoires périvasculaires sans nécrose. La tumeur associée la plus commune est le carcinome du poumon à petites cellules.

Anticorps associés

La plupart des patients présentent des anticorps anti-Hu. On retrouve moins fréquemment des anticorps anti-CV2 (CRMP5) ou anti-amphiphysine.

Traitement

Comme pour d'autres SNP associés à des atteintes neuronales, la neuropathie sensitive s'améliore rarement avec le traitement. La meilleure chance de stabiliser le syndrome est d'induire une réponse complète contre la tumeur. L'immunothérapie est rarement efficace mais un essai par immunoglobulines intraveineuses, stéroïdes ou plasmaphérèse est indiqué car quelques patients ont été améliorés ainsi par ces traitements.

Références Chalk CH, Windebank AJ, Kimmel DW, et al. The distinctive clinical features of paraneoplastic sensory neuronopathy. Can J Neurol Sci 1992;19:346-51

Graus F, Bonaventura I, Uchuya M, et al. Indolent anti-Hu-associated paraneoplastic sensory neuropathy. Neurology 1994; 44: 2258-61.

Antoine JC; PNS Euronet group. Paraneoplastic peripheral neuropathies. Rev. Neurol. (Paris) 2008;164:1068-72. (Article en français)

Ataxie cérébelleuse subaiguë

Données cliniques

L’ataxie cérébelleuse paranéoplasique (ou anglais PCD pour Paraneoplastic Cerebellar Degeneration) se caractérise par le développement rapide d’un syndrome cérébelleux. Les études anatomopathologiques montrent une diminution importante et sélective des cellules de Purkinje avec une conservation relative des autres neurones du cervelet. Les réactions inflammatoires sont rares, localisées dans les noyaux cérébelleux profonds et le tronc cérébral.

Le patient développe de façon subaiguë un syndrome cérébelleux bilatéral statique et cinétique. Dans 40 % des cas, l’ataxie est initialement asymétrique. Après quelques mois, les symptômes se stabilisent et sont à l’origine d’un handicap sévère. La majorité des patients présente une diplopie, un nystagmus horizontal, rotatoire ou battant vers le bas et une dysarthrie. Les principaux cancers associés à l’ataxie cérébelleuse paranéoplasique sont : les tumeurs gynécologiques (cancer du sein et de l’ovaire), le cancer du poumon, notamment le carcinome du poumon à petites cellules (CPPC) et la maladie de Hodgkin.

Imagerie

Le scanner cérébral et l’IRM (Imagerie par résonance magnétique) encéphalique sont normaux au début. Ils peuvent montrer au cours des derniers stades de la maladie une atrophie cérébelleuse. Anticorps associés.

Anticorps

Les anticorps anti-Yo sont présents chez une majorité de femmes souffrant de PCDPeterson K, Rosenblum MK, Posner JB. Paraneoplastic cerebellar degeneration: a clinical analysis of 55 anti-Yo antibody-positive patients. Neurology 1992;42:1931-37.. Ils sont classiquement associés au cancer de l'ovaire, du sein, ou d’autres néoplasies gynécologiques. Dans deux tiers des cas, les symptômes neurologiques se développent avant le diagnostic de la tumeur. Les anticorps anti-Hu sont retrouvés chez 23 % des patients présentant un PCD et un cancer du poumon. Chez ces patients avec anticorps anti-Hu, les manifestations neurologiques peuvent impliquer d'autres régions du système nerveux (encéphalomyélite paranéoplasique).

Les anticorps anti-Tr sont classiquement associés à une maladie de Hodgkin. Les anticorps anti-canaux calciques voltage dépendant (anti-VGCC) sont présents chez près de 40 % de patients présentant un PCD et un cancer du poumon (habituellement un CPPC)Graus F, Lang B, Pozo-Rosich P, et al. P/Q type calcium-channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer. Neurology 2002;59:764-6.. Environ la moitié de ces patients présente un syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (LEMS)MasonWP, Graus F, Lang B, et al. Small-cell lung cancer, paraneoplastic cerebellar degeneration and the Lambert-Eaton mysthenic syndrome. Brain 1997;120:1279-300.. D’autres anticorps, tels que les anti-CV2, les anti-Zic4 ou anti-Ma sont également observés chez les patients souffrant d’un PCDShams’ili S, Grefkens J, de Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies:analysis of 50 patients. Brain 2003;126:1409-18.. Un cancer du poumon doit alors être recherché.

Traitements

La sensibilité au traitement des PCD est variable et fonction du type d’anticorps associé. Lorsqu’un anti-Yo ou anti-Hu est présent, l’amélioration est plus rare qu’en présence d’un anti-Tr ou anti-Ma2. La meilleure chance de stabiliser le syndrome cérébelleux est de mettre le cancer en rémission complète. L'immunothérapie est rarement efficace mais un essai avec des immunoglobulines intraveineuses, des stéroïdes ou une plasmaphérèse est indiqué et peut permettre d’améliorer certains patients.

Encéphalites limbiques

Données cliniques