Acromégalie

L', ou maladie de Pierre Marie, est un trouble hormonal qui provoque une augmentation anormale de la taille des pieds et des mains et une déformation du visage, y compris à l'âge adulte. La maladie est presque toujours induite par une tumeur bénigne de l'hypophyse (adénome hypophysaire) produisant une hypersécrétion d'hormone de croissance (adénome hypophysaire dit somatotrope). Son évolution très lente retarde souvent le diagnostic.

L'acromégalie touche principalement les adultes d'âge moyen, c'est une maladie grave susceptible d'entrainer une mort prématurée. L'excès d'hormone de croissance peut provoquer des complications telles que : diabète, hypertension artérielle, troubles oculaires par une compression du chiasma optique conduisant à une perte de vision (hémianopsie), insuffisance cardiaque (problème médical majeur).

Lorsque ce trouble hormonal survient avant la puberté, il peut entrainer un gigantisme (acromégalo-gigantisme ou gigantisme hypophysaire), mais tous les géants ne sont pas acromégales et tous les acromégales ne sont pas des géants.

Causes L'acromégalie est causée (dans plus de 95 % des cas) par une tumeur bénigne de l'antéhypophyse, l'adénome hypophysaire qui produit un excès d'hormone de croissance ou GH pour (un tel adénome hypophysaire est dit somatotrope) . Dans environ 25 % des cas, ces adénomes secrètent aussi de la prolactine.

Plus rarement, l'« hyperactivité » de l'hypophyse vient d'un mauvais contrôle de cette glande par hypothalamus qui sécrète de la somatolibérine (GHRH pour ) stimulant la production de GH. Encore plus rarement, la libération de GHRH peut être due à des tumeurs non hypophysaires apparues dans n'importe quel endroit du corps (poumons, pancréas, reins ou ovaires le plus souvent).

Il existe des prédispositions génétiques dans 5 % des cas : des mutations ont été repérées sur les gènes Beckers A, Aaltonen LA, Daly AF, Karhu A, « » Endocr Rev. 2013;34:239-277., , PRKAR1A, CDKN1B, Stratakis CA, Tichomirowa MA, Boikos S et al. « » Clin Genet. 2010;78:457-463. ou GPR101 Trivellin G, Daly AF, Faucz FR « » N Engl J Med. 2014;371:2363-2374..

L'acromégalie peut aussi être familiale en appartenant à des syndromes tels que : la néoplasie endocrinienne multiple type 1 ; le complexe de Carney ; le syndrome de McCune–Albright ; l'acrogigantisme lié à l'X ; l'adénome isolé pituitaire familial.

Physiopathologie L'adénome hypophysaire débute par un microadénome de diamètre inférieur à un cm qui grossit en macroadénome (plus d'un cm) jusqu'à déformer la selle turcique, d'abord en respectant les parois, puis en les détruisant avec des expansions vers les sinus caverneux, le chiasma optique, voire le plancher du troisième ventricule.

L'origine des adénomes hypophysaires est mal connue et controversée : origine hypothalamique (sécrétion de GHRH) ou hypophysaire (multiplication –expansion clonale – de cellules sécrétantes dites somatotropes). Cette expansion clonale serait multifactorielle, mettant en jeu des mutations génétiques et d'autres facteurs hormonaux ou métaboliques. Elles font l'objet d'études de génomique, d'épigénétique et de transcriptomique.

Il existe une relation positive entre la taille des adénomes et la quantité d'hormone de croissance (GH) libérée. L'action de la GH induit une sécrétion hépatique d'un facteur hormonal l' IGF-1 ( insulin-like growth factor-1 ). Chez l'adulte, le couple GH et IGF-1 participent normalement à la régulation du métabolisme en général et du métabolisme osseux en particulier. La surproduction de GH et IGF-1 explique les caractéristiques de l'acromégalie.

La surproduction d'hormone de croissance (GH) a des effets sur la peau (vieillissement, épaississement, hyperhydrose…), sur les muscles et les organes par augmentation de volume (hépatomégalie, cardiomégalie, goitre…).

Dans le domaine métabolique, cette surproduction entraine une résistance à l'insuline avec hyperinsulinisme, et risque élevé de diabète de type 2 associé à une hypertension artérielle.

Épidémiologie L'incidence est de l'ordre de 10 cas par an et par million d'habitants (un cas sur 91 000 à 526 000 personnes, partout dans le monde), la prévalence étant estimée entre 1 sur 7500 à 35 800.

Néanmoins, de nombreux cas ne sont pas encore diagnostiqués et n'entrent pas dans ces chiffres. Les signes apparaissent sur des périodes longues, s'étalant sur plusieurs années, entraînant un retard de diagnostic de 5 ans en moyenne avec un délai supérieur à 10 ans dans 25 % des cas.

L'âge moyen du diagnostic est de 40 ans pour les hommes et de 45 ans pour les femmes.

Clinique Acromégalie apparaissant avant la puberté

Chez l’enfant, l’excès d’hormone de croissance s’accompagne d’une croissance excessive et rapide de l’ensemble du corps. On parle alors d’acromégalo-gigantisme ou de gigantisme hypophysaire. Le premier signe est une taille inhabituellement grande, plus de 2 mètres pour le garçon en fin d'adolescence. Des complications cardiovasculaires et des douleurs aux articulations sont aussi possibles. Lorsque l'enfant atteint l'âge adulte, il peut développer progressivement les symptômes associés à l'acromégalie typique.

Acromégalie apparaissant après la puberté Circonstances de découverte L'acromégalie de l'adulte est d'apparition lente, progressive et insidieuse. Le malade et son entourage ne s'en rendent pas facilement compte. Souvent, les changements sont plus évidents en comparant la personne avec d’anciennes photos d'elle. Les mains et les pieds s’élargissent, le crâne s’épaissit. Les patients peuvent signaler une augmentation de pointure des chapeaux, gants et chaussures qui deviennent trop petits ou la nécessité de faire élargir bague ou alliance.

Parfois, ce sont des douleurs au dos (rachialgies) et aux articulations (arthralgies) qui touchent 2 malades sur 3, pouvant être très invalidantes lorsqu’elles concernent les doigts.

Dans d'autres cas, le syndrome dysmorphique osseux des extrémités et du visage est découvert lorsque le patient consulte pour une autre manifestation ou complication de la maladie entraînant un lourd retentissement sur la qualité de vie, comme une fatigue, une modification de la peau plus rude et moins élastique, des sueurs nocturnes malodorantes, céphalée, douleurs articulaires, modification de la voix devenant plus grave.

Syndrome dysmorphique

Le syndrome dysmorphique est lié à l'hypersécrétion de GH. C'est la manifestation essentielle et pratiquement constante d'où la maladie tire son nom (acromégalie, agrandissement des extrémités).

Le visage prend un aspect typique, ce sont les étages moyen et inférieur qui sont le plus modifiés : le nez est aplati à sa racine et épaté à sa base : ailes et cloison du nez épaissies avec agrandissement des narines ; hypertrophie du maxillaire inférieur avec menton pointant en bas et en avant (prognathisme) ; lèvre inférieure épaissie ; incisives inférieures écartées et avancées ; grosse langue (macroglossie).

Les mains et les pieds sont élargis. Le plus souvent la main est « en battoir » (plus large et plus épaisse sans être plus longue). Les doigts sont hypertrophiés dans toutes leurs phalanges, avec des ongles de dimension normale (paraissant petits par contraste).

Syndrome tumoral Le développement d’un adénome dans l’hypophyse exerce une pression mécanique pouvant être à l’origine d’un certain nombre de symptômes, tels que : maux de tête (céphalées frontales ou rétro-orbitaires), mais sans rapport constant avec la taille de l'adénome, résistants aux traitements ; vision altérée (hémianopsie bitemporale) par compression du chiasma optique.

Complications Articulaires Les patients présentent des douleurs articulaires (30 à 70% des cas), le plus souvent de type mécanique, touchant surtout les grosses articulations (perte de mobilité des épaules et des hanches) ainsi que des lombalgies (40 à 50 % des cas) ou un canal lombaire étroit. Ces troubles évoluent vers l'arthrose à partir de l'âge de 45 ans.

Un syndrome du canal carpien bilatéral est fréquent (plus de 20 à 50 % des cas), lié à un œdème du nerf médian d'origine hormonale plutôt qu'à une compression extrinsèque.

Cardiovasculaires

L'acromégalie conduit à une cardiomégalie par hypertrophie du muscle cardiaque. La cardiomégalie est une complication fréquente (70 à 80 %) potentiellement grave : non traitée, elle mène vers une insuffisance cardiaque congestive. Les malades sont essoufflés d'abord à l'effort puis de façon permanente. Ils souffrent d’hypertension artérielle dans 35 % des cas, de troubles du rythme ou de valvulopathie.

Respiratoires Les apnées du sommeil (plus de 60 % des cas) avec ronflements nocturnes sont susceptibles de contribuer à l'hypertension artérielle et aux complications cardiaques. Ces apnées sont le plus souvent obstructives et liées à des modifications anatomiques, croissance osseuse (mandibule) et des tissus mous (palais, langue…). Les modifications anatomiques au niveau du thorax peuvent aussi mener vers des troubles de la ventilation pulmonaire.

Métaboliques et autres Les principales complications métaboliques sont un diabète, un goitre, des nodules thyroïdiens, un hypogonadisme (troubles des règles, dysfonction érectile, infertilité…). S'en rapproche un risque accru de polypes coliques.

Le syndrome tumoral hypophysaire peut évoluer vers une cécité si la compression du chiasma optique persiste. Si la tumeur hypophysaire se développe en dehors de la selle turcique, elle peut entrainer, par compression des structures adjacentes, des troubles neurologiques tels que : hydrocéphalie, rhinorrhée de liquide cérébrospinal, paralysies des nerfs crâniens (III, IV et VI), épilepsie temporale.

Diagnostic Clinique Le diagnostic est souvent posé très tard, entre 4 et 10 ans après les premiers symptômes et la plupart du temps autour de l'âge de 40 ans, alors qu’il peut être effectué dès l’apparition de ces premiers symptômes auprès d’un endocrinologue.

Le diagnostic est évoqué cliniquement sur le syndrome dysmorphique, mais son apparition lente et insidieuse, fait qu'il est le plus souvent négligé par le médecin traitant habituel, généraliste ou spécialiste non endocrinologue. D'autant plus qu'il ne vient pas à l'idée du patient de signaler qu'il a dû agrandir sa bague ou changer de pointure. En moyenne, le patient doit consulter plus de trois médecins avant d'être diagnostiqué, et ce par un médecin qui le voit pour la première fois.

Biologique Une fois suspecté, le diagnostic doit être confirmé par des tests sanguins.

La seule mesure du taux sanguin d’hormone de croissance (GH) est en général peu fiable, car hormone est sécrétée de façon cyclique par l’organisme. Le test sanguin doit donc être réalisé plusieurs fois, à intervalles différents, pour établir un diagnostic.

L'approche standard la plus simple pour confirmer le diagnostic est la mesure de l'IGF-1 (insulin-like growth factor-1) ajustée à l'âge. Une élévation confirme le diagnostic. Dans les cas douteux ou d'interprétation difficile (patient sous contraception orale, diabétique, insuffisance hépatique, malnutrition), des tests pharmacodynamiques peuvent être réalisés, comme un test de charge en glucose avant de mesurer GH et IGF-1.

Bilan Le diagnostic biologique est complété par un bilan d'imagerie, des autres hormones et des éventuelles comorbidités (complications de l'acromégalie).

L'imagerie repose sur l'IRM au gadolinium de l'hypophyse qui permet de repérer microadénome (moins de 1 cm) ou macroadénome (plus de 1 cm), ainsi qu'une éventuelle expansion en dehors de la selle turcique. Selon la taille de l'adénome, il peut y avoir une compression de l'hypophyse normale avec insuffisance des autres hormones hypophysaires entraînant notamment un hypogonadisme.

L'annonce du diagnostic et du plan de soins nécessite l'adhésion du patient, d'où une proposition de soutien psychologique en particulier sur l'image de soi et l'isolement social.

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