L’hyperplasie congénitale des surrénales ou HCS (en anglais, congenital adrenal hyperplasia ou CAH) désigne un ensemble de conditions génétiques caractérisées par une particularité de fonctionnement des glandes surrénales, qui produisent alors certaines hormones (testostérone) dans des quantités supérieures à la moyenne et d'autres dans des quantités inférieures à la moyenne (cortisol, parfois aldostérone). La majorité des cas d'hyperplasie congénitale des surrénales ne cause pas de problèmes de santé graves.
Relativement fréquente, l'hyperplasie congénitale des surrénales au sens large touche en nombre les personnes de sexe chromosomique féminin et celles de sexe chromosomique masculin, mais celles-ci présentent beaucoup moins de symptômes. D'autre part, certaines personnes touchées qui ont un caryotype sexuel féminin (XX) peuvent être qualifiées d'intersexes du fait de leur HCS. La forme dite non classique de cette condition est plus fréquente que celle dite classique et relève clairement de l'intersexuation, avec des variations individuelles notables. Cette forme en particulier peut aussi manifester des implications pathologiques plus ou moins graves.
La plupart des formes d'hyperplasie congénitales des surrénales se manifestent par une production d'androgènes au-dessus ou au-dessous de la norme. La production déficiente de cortisol par la surrénale entraîne une production d'ACTH au-dessus de la moyenne par l'hypophyse à cause d'un manque de feedback (rétrocontrôle) négatif, ce qui entraînera alors en réponse à cet excès d'ACTH, une sécrétion excessive d'androgènes par les surrénales.
L'enzyme impliquée dans plus de 95 % des cas est la 21-hydroxylase responsable de la transformation de la progestérone en .
Il existe deux formes de déficit en 21-hydroxylase : forme dite classique, plus rare, avec déficit enzymatique sévère et début néonatal avec deux sous-types : forme se manifestant de façon visible à la naissance par des organes génitaux ambigus, forme se manifestant par un syndrome de perte de sel avec risque vital dans les premières semaines de vie ; forme dite non classique, à début en général tardif, en fait beaucoup plus fréquente, pouvant induire des spécificités visibles à la naissance avant un développement pubertaire atypique (clitoris plus grand associé à un développement plus important du système pileux par rapport à la moyenne à la puberté, dans des cas moins fréquents organes génitaux externes d'apparence masculine) chez des personnes de sexe féminin (chromosomes sexuels XX). Dans ce cas, il s'agit d'une forme d'intersexuation en quelque sorte opposée au syndrome d'insensibilité aux androgènes, dans sa forme où une personne de caryotype sexuel XY a notamment un phénotype féminin au niveau des organes génitaux externes, sans la fonction reproductive.
Historique La première description en a été faite par Luigi de Crecchio en 1865Delle Piane L, Rinaudo PF, Miller WL, 150 years of congenital adrenal hyperplasia: translation and commentary of De Crecchio's classic paper from 1865, Endocrinology, 2015;156:1210-1217. Il a été appelé par la suite « syndrome adrénogénital ».
Causes Déficit en 21-hydroxylase par mutation du gène CYP21A2 situé sur le locus p21.3 du chromosome 6 codant le cytochrome P450 C21. Ils constituent 90 % de hyperplasie congénitales des surrénalesEl-Maouche D, Arlt W, Merke DP, Congenital adrenal hyperplasia, Lancet 2017;390:2194-2210. Neuf mutations sont décrites responsables de 95 % des déficits en 21-hydroxylase.
Déficit en 3-bêta-hydroxystéroïde-déshydrogénase par mutation du gène situé sur le locus p13.1 du chromosome 1 codant le cytochrome P450 C21.
Déficit en 11-bêta-hydroxylase par mutation du gène CYP11B1 situé sur le locus q21 du chromosome 8 codant le cytochrome P450 C11. Cette mutation est décrite plus fréquemment chez les juifs marocainsPaperna T, Gershoni-Baruch R, Badarneh K, Kasinetz L, Hochberg Z, Mutations in CYP11B1 and congenital adrenal hyperplasia in Moroccan Jews, J Clin Endocrinol Metab, 2005;90:5463-5465.
Déficit en 17-alpha-hydroxylase par mutation du gène CYP17A1 situé sur le locus q24.3 du chromosome 10 codant la stéroïde .
Il existe d'autres formes plus rares : déficit en , en P450-oxydoréductaseKrone N, Reisch N, Idkowiak J et al. Genotype-phenotype analysis in congenital adrenal hyperplasia due to P450 oxidoreductase deficiency, J Clin Endocrinol Metab, 2012;97:E257-E267, en Bose HS, Sato S, Aisenberg J, Shalev SA, Matsuo N, Miller WL, Mutations in the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) in six patients with congenital lipoid adrenal hyperplasia, J Clin Endocrinol Metab, 2000;85:3636-3639, en CYP11A1Guran T, Buonocore F, Saka N et al. Rare causes of primary adrenal insufficiency: genetic and clinical characterization of a large nationwide cohort, J Clin Endocrinol Metab, 2016;101:284-292.
Incidence et prévalence Forme classique L'incidence est 1 sur en Europe, mais varie beaucoup en fonction de la population et du type de déficit : 1 sur 300 chez certaines tribus inuits ; 1 sur en Arabie saoudite.
Le déficit en 21-hydroxylase, forme la plus courante, est diagnostiqué entre un cas sur et un cas Therrell BL, Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia, Endocrinol Metab Clin North Am, 2001;30:15-30.
Forme non classique 1 sur 40 chez les Hispaniques. 1 sur 50 chez les Slaves.
Description Chez les individus à chromosomes XY (hommes), cette condition entraîne généralement peu de symptômes hormis une puberté précoce. Chez les personnes à chromosomes XX (femmes), cette condition conduit généralement à diverses formes d'intersexuation, la plus fréquente étant le développement d'un clitoris un peu plus grand que la moyenne (hypertrophie clitoridienne), parfois d'organes génitaux externes d'apparence masculine, mais infertiles vue l'absence d'organes génitaux internes masculins, et la pilosité souvent bien supérieure à la moyenne pour le sexe féminin. +Différences cliniques entre la forme classique et non classique de déficit en 21 hydroxylaseCliniqueClassiqueNon classiqueVirilisation prénataleFréquentAbsentVirilisation postnataleFréquentVariableSyndrome de perte de sel3/4 des nouveau-nésAbsentDéficit en cortisolTousRare
Diagnostic Clinique La suspicion d’hyperplasie congénitale des surrénales apparaît en cas de : nouveau-né avec organes génitaux ambigus ; nouveau-né avec organes génitaux masculins présentant des signes de virilisation précoce ; virilisation aiguë à la puberté chez les filles ; puberté précoce chez les garçons ; syndrome de perte de sel apparaissant dans les quatre premières semaines de vie.
Le tableau dépend du déficit en aldostérone, ce dernier provoquant la perte en sel s'il est important.
Suivant le niveau de déficit, on distingue une « forme classique » avec un tableau plus ou moins complet, et une « forme non classique », sans signe de virilisation, lorsque la baisse de l'activité enzymatique n'atteint pas 50 %. Le patient peut être totalement asymptomatique, à part une infertilité partielle, seuls les dosages hormonaux étant modifiésNandagopal R, Sinaii N, Avila NA et al. Phenotypic profiling of parents with cryptic nonclassic congenital adrenal hyperplasia: findings in 145 unrelated families, Eur J Endocrinol, 2011;164:977-984.
Il peut exister une hypertension artérielle.
Biochimie Dosage de la 17-OH-progestérone. Dosage de l'activité rénine plasmatique.
Génétique L'étude du caryotype doit confirmer la normalité de la formule chromosomique.
Différents types d'hyperplasie congénitale des surrénales +Différentes causes d'hyperplasie congénitale des surrénales% de H.C.AEnzymeHormone en causeProductionProduction d'androgèneProduction de minéralocorticoïdeS.T.A.R.DéficitDéficit3 beta déshydrogénasePrégnénolone17-OH prégnénoloneDHEAProgestérone17-OH-progestéroneAndrostènedioneExcèsDéficit17-hydroxylasePrégnénoloneProgestérone17-OH-prégnénolone17-OH-progestéroneDéficitExcès90 %21 hydroxylaseProgestérone17-OH-progestéroneDésoxycorticostérone11-désoxycortisolExcèsDéficit5 %11-bêta-hydroxylaseDésoxycorticostéroneCorticostéroneExcèsDéficit
Traitement La prise en charge du déficit en 21-hydroxylase (la forme de loin la plus commune) a fait l'objet de la publication de recommandations par l'« Endocrine Society » datant de 2010Speiser PW, Azziz R, Baskin LS et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline, J Clin Endocrinol Metab, 2010;95:4133-60.
Le traitement dépend des résultats biologiques et dosages pratiqués lors du bilan de la maladie.
Traitement médical Le plus souvent on compense le déficit en glucocorticoïde par de l'hydrocortisone pour éviter les chutes de pression sanguine et stabiliser le taux de sucre dans le sang. Pour éviter la perte de sel chez les personnes présentant un déficit en sel dû à un manque de production d'aldostérone, un traitement de fludrocortisone peut être préconisé, ainsi que, dans certains cas, une supplémentation orale en sel. Les doses de corticoïdes employés sont importantes, car elles doivent non seulement compenser le déficit hormonal mais aussi contrôler l'excès de production d'androgènes, ce qui n'est pass le cas lors d'une maladie d'AddisonArlt W, CAHtalyzing change in congenital adrenal hyperplasia, N Engl J Med, 2024;391:493-503.
Dans les cas où il y a une possibilité de choc sévère lié à une insuffisance surrénale, une chute du taux de cortisol, des injections d'hydrocortisol peuvent être administrées.
Pour éviter l'apparition de caractéristiques sexuelles secondaires considérées comme indésirables par le corps médical (pilosité, croissance du clitoris) chez les personnes à chromosomes XX (femmes) et organes génitaux internes féminins, les médecins peuvent prescrire par exemple un dérivé de la progestérone avec action anti-androgène (Androcur par exemple). Les effets des traitements hormonaux anti-androgènes, et en particulier de l'Androcur, sont controversés. En effet, ce traitement peut provoquer des méningiomes et des problèmes de santé psychologique telles que la dépression. Ce traitement est parfois complété par l'administration d'œstrogène.
Dans les formes avec perte en sel, un traitement d'urgence par injection de fludrocortisone est indiqué, ainsi qu'une prise de sel par voie orale.
L'hypertension artérielle quand elle est présente doit être traitée par des médicaments de type spironolactone (anti-aldostérone) ou des inhibiteurs calciques.
L'ablation chirurgicale des deux glandes surrénales n'est proposée que dans les formes sévères et réfractaires au traitement médical.
Le crinecerfont, antagoniste des récepteurs à la corticolibérine, permet de diminuer les doses de corticoïdesSarafoglou K, Kim MS, Lodish M et al. ''Phase 3 trial of crinecerfont in pediatric congenital adrenal hyperplasia N Engl J Med, 2024;391:493-503.
Traitement prénatal Il nécessite un diagnostic prénatal qui peut être fait par la recherche et l'analyse de l'ADN fœtal dans le plasma maternelNew MI, Tong YK, Yuen T et al. Noninvasive prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia using cell-free fetal DNA in maternal plasma, J Clin Endocrinol Metab, 2014;99:E1022-E1030. Les mères des fœtus féminins atteints pourraient alors bénéficier d'un traitement par la dexaméthasone mais les effets à long terme restent incertains et potentiellement nocifs et cela n'est donc pas préconisé.
Intersexuation et droits humains