La nobilétine est un composé de la famille des flavones. C'est plus précisément une flavone O-methylée (flavone polymethoxylatée ou PMFs, synonyme 3',4',5,6,7,8-Hexamethoxyflavone) que l'on trouve dans l'écorce de certains fruits du genre Citrus..
Elle est présente à un niveau élevé dans des petits agrumes coréens et japonais (Îles Ryūkyū) ce qui a suscité de nombreuses études coréennes et japonaises sur ses effets sur la santé. Très tôt ses capacités bioactives (fongicide) ont été montrées chez les agrumes, plus tard chez l'humain où son action antioxydante et anti-inflammatoire prévient et améliore certaines pathologies dégénératives. Comme la flavanone, la tangéritine, la 6-hydroxyflavanone et la 7-hydroxyflavone, elle a une faible solubilité qui limite sa biodisponibilité, diverses méthodes sont proposées pour le pallier, dont l'obtention de nobilétine très pure depuis l'huile essentielle de shikuwasa, de mandarine, en émulsion dans des l'huile essentielle de bergamote par exemple ou en microcapsulation. Une méthode de conservation a été testée avec succès au Japon en 2022 : la dispersion solide nanocristalline par broyage humide du zeste suivi d'une lyophilisation, les auteurs ont testé la biodisponibilité orale du résidu et montrent que cette méthode accroit notablement le potentiel nutraceutique.
Histoire La nobilétine a été isolée et nommée en 1938 comme nouvelle hexaméthoxyflavonone par un scientifique chinois Kwong-Fong Tseng en utilisant du méthanol froid depuis le chenpi mandarine chinoise cultivar Chunking (1938), dont le nom botanique usuel était Citrus nobilis, Lour à l'époque d'où son nom: nobilis > nobilétine.
Une action fongicide chez les agrumes est publiée en 1967. puis en 1971 sur Deuterophoma tracheiphila. En 1998, l'action fongicide est étendue à Phytophthora citrophthora, Penicillium digitatum et aux Geotrichum..
En 2012, une activité bactéricide a été démontrée in vitro sur Pseudomonas fluorescens et Pseudomonas aeruginosa.
Présence chez les agrumes vignette|Le clade des mandarines regroupe les fruits riches en nobilétine (Shimizu , 2016).Le gène CitF3'H-like qui est impliqué dans l'accumulation de composés amers joue un rôle fonctionnel dans la biosynthèse de la nobilétine chez les agrumes.
Présence dans le péricarpe La nobilétine n'est pas présente dans le péricarpe (flavédo ou exocarpe et l'albédo ou mésocarpe) de tous les agrumes et l'est inégalement chez divers cultivars d'agrumes (mesurée en rapport de masse : mg/g ou ‰). Yiochi Nogata et al. (2006) donnent des concentrations maximales dans les flavédos des mandarines Dancy (), Shikaikan C. suhuiensis (), Tachibana (), Ponkan () alors que la clémentine n'est qu'à (), mais aussi chez la bigarade C. shunkokan (). Le flavédo des citrons et des limes n'en contiennent pas.
Les mesures coréennes (2006) donnent le même tableau d'ensemble avec des écarts, elle est fortement présente chez une tangerine Sunki, qui est le 'Jinguang' ( coréen () et chez le shikuwasa (Citrus depressa) ( dans la publication japonaise), Citrus tachibana , moyennement chez certains hybrides comme le coréen Byeonggyul (Citrus platymamma) (), Setoka () et son hybride coréen 'Sarahyang' ( récolté début octobre - 2026), Dekopon (), la Koji (Citrus leiocarpa) () faiblement chez les autres mandarines (autour de ), le yuzu (), et enfin faible ou indétectable chez les autres agrumes mesurés. Tshering Penjor et al. (2013) décrivent un sous-groupe mineur de mandarines constitué de C. tachibana et C. depressa , bien différencié des mandarines. Selon eux les différentes accessions de C. depressa ont des origines différentes.
La nobilétine est donnée présente dans l'huile essentielle de bergamote, d'orange douce (qui est un hybride de C. nobilis) et de mandarine, à des niveaux variables selon la couleur du fruit et la méthode d'extraction. Dans la dernière synthèse disponible (2022) les auteurs écrivent .
Ces résultats ont conduit à des recherches sur la valorisation du shikuwasa comme source de nobilétine. Elles ont montré : que le prétraitement des peaux par ultrason pendant plusieurs minutes donne un rendement plus élevée de flavonoïdes totaux par rapport au prétraitement aux micro-ondes et à la combinaison des deux méthodes ; des différences importantes dans la teneur en flavonoïdes selon la maturité du fruit. Les teneurs en flavonoïdes les plus élevées ont été obtenues à partir d'extraits de peau verte de shikuwasa, bien davantage que chez le fruit mûr jaune (couramment utilisé dans les huiles essentielles japonaises).
Présence dans la pulpe et le jus La présence dans la pulpe du fruit est très faible à indétectable mis à part le shikuwasa (Citrus depressa) où elle atteint . La teneur en nobilétine (et autres flavones polyméthoxylées) du jus de shikuwasa est d'autre part stable et indifférente à la méthode d'extraction, ce jus peut se conserver jusqu'à à .
Présence dans d'autres plantes La nobilétine est aussi présente dans les racines d'arisème (Arisaema franchetianum). et chez Ageratum conyzoides, chez Conoclinium coelestinum (Asteraceae).. On en trouve des traces à la surface des fruits tels le raisin.
Pharmacologie La nobilétine est un antioxydant, un anti-inflammatoire naturel avec des effets antitumoraux, anti-apoptotiques, neuroprotecteurs et qui améliore la fonction cardiovasculaire. Elle fait l'objet de nombreuses recherches spécialement sur son mécanisme indirect d'action via ses métabolites. centré|vignette|384x384px|La nobilétine inhibe l'activation microgliale et la production de facteurs inflammatoires. Elle favorise la survie des cellules neuronales et améliore les troubles de la mémoire
Mode d'action indirect par les métabolites Sa solubilité dans l'eau est extrêmement faible (estimée à à .) d'où une faible biodisponibilité par voie orale (la concentration maximale après administration orale est comprise entre . alors qu'elle est de après l'injection). La biodisponibilité des cristaux de nobilétine est très mauvaise : après administration orale à des rats elle n'est que de (2011). Le cocristal nobilétine-urée présente une augmentation transitoire de la solubilité due à la sursaturation. Longtemps considérée comme un obstacle à son administration orale, il a été mis en évidence que ce sont les métabolites de la nobélitine qui agissent via sa déméthylation par le microbiote intestinal en particulier dans le cas de la neuroprotection (2025) et du diabète.
La quasi-totalité de la nobilétine administrée par voie orale subit une déméthylation dans l'intestin où le microbiote sain joue un rôle actif dans la production de métabolites déméthylés, didéméthylés et tridéméthylés. 19 métabolites déméthylés de la nobilétine sont à ce jour identifiés (2026). Les nobilétines déméthylées présentent une solubilité et une activité biologique élevées. La 4′-déméthylnobiletine est le métabolite de la nobilétine dont la concentration tissulaire est la plus forte après administration orale chez la souris, les mécanismes génétiques de son action inhibitrice contre les maladies inflammatoires ont été décrits. La biosynthèse de ces métabolites actifs par des levures (Filobasidium magnum) a été réalisée avec succès pour la 6-nobiletine déméthylée et à la 7-nobiletine déméthylée (2021).
4′-déméthylnobilétine centré|vignette|Nobiletine et tangeretine déméthylées Action sur le cerveau, le métabolisme humain, la neurodégénérescence vignette|Éventail d'effets bénéfiques de la nobilétine dans les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. La nobilétine est un neuroprotecteur, elle protège le système nerveux entérique, la moelle épinière et le nerf sciatique, son potentiel thérapeutique dans le système nerveux a été étudié. Comme d'autres PMF, la nobilétine a des effets bénéfiques sur la fonction cognitive dans de nombreux modèles expérimentaux (maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la démence) par son action sur le stress oxydatif, la neuroinflammation (in vitro) et l'amélioration de la plasticité synaptique. Chez la souris modèle 5XFAD une étude coréenne a montré que l'amélioration de la mémoire de travail est d'autant meilleure que la dose administrée de nobilétine est élevée (40 mg/kg/j soit 2.8 g/j pour un humain) pendant 4 semaines. La survie neuronale et la plasticité synaptique des régions corticales et hippocampiques sont améliorées.
L'extrait de zeste d'agrumes riche en nobilétine améliore la fonction cognitive humaine (étude réalisée avec le ノビレックス Nobilex® qui contient notamment des extraits secs de zeste de C. depressa): amélioration de la mémoire à court terme, de l'attention, de la capacité de calcul et de l'expression chez les participants âgées de . Les effets antioxydants et anti-inflammatoires préviennent la démence sénile (démonstration en modèle murin en 2014). Dans le cerveau de la souris l’administration de nobilétine supprime l’accumulation de microglie et l’induction de l’expression de l’ARNm de CCL2, CXCL1, IL-6 et TNFα suggérant un potentiel de prévention de la neuroinflammation (2023). vignette|Site actif de l'acétylcholinestérase avec la nobilétine à gauche interactions de liaison H La nobilétine régulerait à la hausse la transmission synaptique via les récepteurs AMPA post-synaptiques au moins partiellement par stimulation de la phosphorylation du récepteur GluR1 dans l'hippocampe (2007). Elle fait partie des 7 molécules inhibitrices de l'acétylcholinestérase médicamentables par voie orale dans la gestion des troubles neurodégénératifs avec la curcumine, le resvératrol, la berbérine, le limonoïde, la galantamine et la quercétine (2023). vignette|Immunofluorescence de la région DG de l'hippocampe. La nobilétine a empêché les dommages de la plasticité synaptique des neurones induits par Aβ 1–42. Elle stimule la production de dopamine et améliore les symptômes de la maladie de Parkinson. Elle soulage les troubles émotionnels et la neuroinflammation liés au vieillissement. Elle inhibe la production de médiateurs inflammatoires et en réduisant les taux de cytokines en modèle murin. Yanyan Shen et al. (2024) mentionne la nobilétine dans les composés végétaux à potentiel thérapeutique dans la maladie d'Alzheimer pour son ciblage de la neuroinflammation médiée par la microglie. Huajing Gao et al. (2025) ont confirmé - chez la souris - que la nobilétine protège du dysfonctionnement cognitif induit par l'accumulation de bêta-amyloïde (Aβ) Aβ1–42 qui est une des pathogénèses de la maladie d'Alzheimer, des dommages à la plasticité synaptique et de l'atténuation des protéines liées à l'équilibrage de l'horloge circadienne dépendante de la protéine fonctionnelle Bmal1.
Diabète La nobilétine et l'hespéridine affectent le métabolisme de la glycémie et des lipides via l'activation des voies de signalisation AMPK et PPARγ. Chu Yun Zhao et al. (2025) ont décrit les diverses actions de la nobilétine sur le diabète et ses complications. Elle atténue la dysbiose du microbiote intestinal, restaure le métabolisme des acides gras à chaîne courte et des acides biliaires. Ils écrivent: «Chez les souris soumises à la streptozotocine, la nobilétine supprime l'hyperglycémie via la régulation du microbiote intestinal, l'activation de la mitophagie, l'inhibition de l'inflammasome et la préservation des îlots». Un essai randomisé contrôlé (avec des zestes de citron - 2025) prouve qu'un supplément de flavonoïdes d'agrumes améliore le contrôle glycémique et métabolique chez les patients prédiabétiques sous Metformine en co-administration.
Dégénérescence osseuse et articulaire A. R. Sharma (2023) écrivent et signalent un potentiel de prévention de l'ostéoporose.