Le benfluorex, commercialisé sous le nom de Mediator par les laboratoires Servier de 1976 à 2009Il était aussi présent dans les génériques Benfluorex des laboratoires Mylan et Benfluorex de Qualimed., est un principe actif pharmaceutique, chimiquement proche de la norfenfluramine, une substance toxique elle-même très proche de l'amphétamine. De 1976 à 2009, près de deux millions de personnes ont fait l'objet d'une prescription de Mediator« Mediator : Ce poison a permis à Servier de gagner 1 milliard d'euros », Le Point, 22 septembre 2019., alors prescrit dans le traitement du diabète de type 2 et aux personnes désireuses de perdre du poids.
La reconnaissance de la toxicité du benfluorex a conduit à l'arrêt de sa commercialisation dans plusieurs pays. En France, ce fut seulement en 2009 grâce au combat mené par Irène Frachon, pneumologue au CHU de Brest, qui a permis de révéler l'affaire du Mediator. Les autres fenfluramines, également toxiques, n'étaient plus commercialisées depuis 1997L'article fenfluramine donne des indications sur la chronologie du retrait des fenfluramines dans plusieurs pays vers la fin de l'année 1997..
Le ministère de la Santé français indique que le Mediator a provoqué la mort d’au moins ..
Par un arrêt du , la Cour de cassation reconnaît la responsabilité des laboratoires Servier, confirmant l’imputabilité des troubles cardio-vasculaires au Mediator :
Historique Mise sur le marché et ventes Le benfluorex a été commercialisé de 1976 à 2009 en France par le groupe Servier, notamment comme médicament indiqué dans le traitement du diabète de type 2, dit « gras » (car associé à une surcharge pondérale). Il a également été prescrit, hors indications thérapeutiques remboursables, aux patients désireux de perdre du poids« Le Mediator serait responsable de 500 à en France », Le Monde, 13 octobre 2010.. Une conséquence de la prescription hors AMM est que la remontée des informations de pharmacovigilance (effets indésirables) s'en trouve réduite, les médecins pouvant craindre l'engagement de leur responsabilité..
Les laboratoires Servier ont vendu du au
Affaire du Mediator
À la suite des travaux d'Irène Frachon, le médicament a été retiré de la commercialisation en France à la fin de l'année 2009. Par la suite, Irène Frachon a lutté pour obtenir l'indemnisation des victimes du Mediator. On parle alors du scandale du Mediator....
Depuis au moins 1990, Servier savait que le benfluorex provoque l'apparition dans l'organisme de la norfenfluramineÉtude Ings & Gordon, 1990, citée du rapport d'étude Servier The pharmacokinetics of the metabolites of benfluorex… 1993..
En , l'Afssaps a estimé que ce médicament avait causé au moins 500 morts en France« Mediator: Bertrand recommande à tous les patients de consulter », dépêche Agence France-Presse.. Toutefois, des chiffres plus alarmants circulent : en , une étude menée par des épidémiologistes mandatés par l'Afssaps a estimé qu'en tenant compte des décès encore à venir, le nombre de victimes du Mediator se situerait plutôt entre et Voir sur lefigaro.fr.. Ces chercheurs de l'INSERM ont ensuite précisé leur estimation en évaluant le nombre de décès à Voir sur Le Monde.fr du 9 février 2012.« Estimate of deaths due to valvular insufficiency attributable to the use of benfluorex in France »., ce qui impliquerait plusieurs dizaines de milliers de cas de valvulopathies, puisque seule une très faible minorité d'entre elles conduisent au décès.
L'Agence Nationale de sécurité du médicament (ANSM) a complété en une série de questions/réponses à l'intention des patients qui ont été traités par MediatorLe Médiator® Informations pour les patients..
Une étude publiée le , fondée sur les demandes d'indemnisation et s'appuyant donc sur des cas réels et non des estimations statistiques, aboutit à des chiffres moins élevés. Sur un échantillon représentatif de étudiés par le collège d'experts de l'ONIAM, 293 avis sont potentiellement imputables au Mediator. En extrapolant ces 293 cas à l'ensemble des dossiers examinés par l'ONIAM, le nombre de valvulopathies (ce qui ne signifie pas de décès) liées au Mediator devrait être revu à la baisse« Mediator : 8350 dossiers déposés à l'ONIAM, 293 avis positifs d'indemnisation » Le Quotidien du médecin, 23 janvier 2014..
L'affaire du Mediator se conclut par la condamnation de Servier et de l'Agence du médicament en , puis par une seconde condamnation du laboratoire en appel en 2023. Les dommages imputables à un traitement par Benfluorex font partie des dommages pouvant être indemnisé sur saisine directe.
Chronologie détaillée 1960-1980 1960 : Albert Weissman (1960) publient au congrès de la Société américaine de pharmacologie et de thérapeutique un article sur la norfenfluramine. Sa pharmacologie se caractérise par un effet anorexigène sans stimulation notable du système nerveux central. Les auteurs concluent : “ P-1727 (code de l'analogue parasubstitué de la norfenfluramine) retains much of the anorectic potency of amphetamine in rats without concomitant behavioral stimulation, as measured by operant conditioning techniques”. Ensuite, le développement de composés trifluorés de la phényléthylamine va donner naissance au groupe des fenfluramines, avec notamment la fenfluramine, la D-fenfluramine et le benfluorex. 1967 : Laszlo Beregi (groupe Servier) déposent une demande de brevet aux États-Unis couvrant le benfluorex (notamment pour ses propriétés anorexigènes observées chez l'animal)US 3,607,909. Un brevet sera également délivré dans différents pays européens dont la Francebrevet français FR 6564M. 1970 : Jacques Duhault et C. Malen (groupe Servier) présentent le benfluorex, un nouveau dérivé des fenfluraminesPourquoi l'affaire du Mediator a-t-elle mis si longtemps à éclater ?, Le Monde, 23 novembre 2010. 1971 : L'OMS attribue le nom de benfluorex au composé SE780 du groupe ServierChronique OMS volume 25, de mars 1971, le suffixe « -orex » étant le suffixe généralement attribué par la nomenclature de l'OMS aux agents anorexigènesOMS, , Genève, 2002, , mais il existe des anorexigènes dont la DCI ne se termine pas par « -orex » : amphétamine, fenfluramine, phentermineInternational Nonproprietary Names, OMS. Publication d'une étude sur « l'épidémie » d'HTAP survenue en Suisse à la suite de l'utilisation d'aminorex, un coupe-faim. 1973 : Servier demande à l'OMS que le benfluorex ne soit plus désigné comme un anorexigène, mais soit renommé « benzaflumine » ou « benflurate ». La demande est rejetéeMediator : l'enfant "caché" de l'amphétamine, Science et Avenir, 18 janvier 2011. 1974 : Goudie (Psychopharmacologia) confirment chez le rat les propriétés anorexigènes de la norfenfluramine ; ils concluent qu’une partie au moins des effets de la fenfluramine est due à celle de son métabolite principal la norfenfluramine : « The data reported in this paper provide evidence which implicates norfenfluramine as a mediator of the actions of fenfluramine »Philippe Lechat (2010), « Propriétés pharmacologiques du benfluorex ».. En France, le ministère de la Santé accorde l'autorisation de mise sur le marché (l'AMM) au benfluorex, non pour son action anorexigène, mais comme « adjuvant » au régime alimentaire, dans deux indications : hypertriglycéridémies et diabète chez les patients en surcharge pondérale. (En , deux anciens chercheurs du laboratoire Servier, Jean Charpentier et Jacques Duhault, déclareront aux juges que les caractéristiques anorexigènes du Mediator, du fait de sa nature amphétaminique, ont été cachées pour en faire un antidiabétique, afin de faciliter l'obtention de l'AMM« Le laboratoire Servier mis en cause pour un autre médicament, le Protelos » Le Monde, 7 septembre 2011..) 1976 : Mise sur le marché du benfluorex sous le nom commercial de Mediator dans deux indications : hypertriglycéridémies en complément d'un régime, et chez les diabétiques en surpoids. 1976 : Un article de la revue Pratiques souligne que le Mediator est un dérivé de l’amphétamine et que cette caractéristique, peu mise en évidence par Servier, doit être connue des prescripteurs, afin de surveiller les réactions des malades. L'article conclut : La revue Pratiques ou les cahiers de la médecine utopique, du Syndicat de la médecine générale, publie à nouveau un article critique de 3 pages, en 1977Voir sur tempsreel.nouvelobs.com.. 1977 : Servier dépose une demande d'autorisation de mise sur le marché belge pour le benfluorex. Après évaluation du dossier, la Commission des médicaments belge émet un «avis défavorable» du fait de l'insuffisance de données relatives aux effets à long terme du médicament. Servier fait appel de cette décision« Dès 1977, les Belges refusent de commercialiser le Mediator » Le Figaro, 31 janvier 2011.. 1977 : Henri Pradal, médecin et coauteur du Dictionnaire critique des médicaments, édition 1977-1978, souligne la proximité des formules du Mediator et du Pondéral, et son absence d'efficacité attendue. (ref : rapport IGAS). 1978 : La Commission des médicaments belge confirme son . L'Inspection générale de la pharmacie belge écrit que La Commission évoque également
1981-1991
: Publication de deux cas ("strong evidence") d'hypertension artérielle pulmonaire sous fenfluramineJ.G Douglas et coll, Pulmonary hypertension and fenfluramine, British Medical Journal, octobre 1981. 1988 - 1991 : La littérature scientifique fait état de ce que certains des effets principaux et secondaires de la fenfluramine (Pondéral) sont dus à son métabolite N-désalkylé, la norfenfluramineVoir sur ncbi.nlm.nih.gov.Voir sur sciencedirect.com.Voir sur sciencedirect.com.. Le laboratoire fabricant, Servier, a connaissance du fait que le Mediator (benfluorex) donne chez l'humain ce même métabolite, la norfenfluramine, à des concentrations voisines de celles mesurées après administration de PondéralB.H. Gordon (1993) The pharmacokinetics of the metabolites of benfluorex in chronic administration [… in human volunteers Servier Report No. 93-5792-001].
1993-1999 1993 : Publication par François Brenot d'une étude rétrospective établissant le risque d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) sous fenfluramine F. Brenot et coll, Primary pulmonary hypertension and fenfluramine use, British Heart Journal, décembre 1993. 1995 : À l'occasion d'une enquête sur les anorexigènes (coupe-faim), le comité de pharmacovigilance interdit le benfluorex dans les préparations magistralesMediator : Combien de morts ?, Le Monde, 24 août 2010Mediator : la schizophrénie de l'Agence du médicament lefigaro.fr 25/01/2011. 1996 : Publication des résultats de l'enquête IPPHS (International Primary Pulmonary Hypertension Study) demandée par les laboratoires Servier au professeur Lucien Abenhaïm, laquelle démontre le risque des anorexigènes du type de la fenfluramine, sans mentionner le benfluorexL. Abenhaïm et coll, Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension, New England Journal of Medecine, 29 août 1996. Malgré cette étude, l'Isoméride est autorisé par la FDA aux États-Unis, en raison de l'importance du problème de l'obésité. Lucien Abenhaïm dit ne pas avoir été au courant à l'époque de la proximité entre le Mediator et la fenfluramine. 1997 : Les fenfluramines, en particulier l'Isoméride, sont rendues responsables aux États-Unis de valvulopathies cardiaques ainsi que d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et sont interdites sur l'ensemble du territoire des États-Unis, ainsi que dans la plupart des pays de l'Union européenne. Aux États-Unis, près de quatre milliards de dollars d'indemnisation seront obtenus lors de . La France suspend l'AMM de l'Isoméride. 1997 : Une enquête de pharmacovigilance sur le benfluorex est lancée en France. En effet, le médicament est détourné comme anorexigène, et son métabolisme donne le même composé toxique que l'Isoméride : la norfenfluramine.